老年人血栓性疾病的防治——依據《中國血栓性疾病防治指南(2018年)》的臨床指導

張至,劉旭峰,谷雪芳,李剛

(1.河北省人民醫院,a心臟三科，b老年一科,石家莊 050051;2.華北理工大學研究生學院)

隨著人口老齡化、人們生活方式及習慣的改變，血栓性疾病已成為威脅人類健康的重大問題。針對中國血栓性疾病患者及存在血栓風險的人群，中華醫學會和中國健康促進基金會發布了《中國血栓性疾病防治指南(2018年)》，分別從靜脈血栓性疾病、動脈血栓性疾病、血栓防治等多個方面歸納臨床現狀及診療意見。

血栓性疾病可分為動脈性和靜脈性，其中動脈性血栓疾病常見包括心房顫動、急性冠脈綜合征、腦卒中；靜脈血栓疾病常見有深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PTE)兩者又共稱靜脈血栓栓塞癥(VTE)。本文依據《中國血栓性疾病防治指南(2018年)》結合老年人群特點闡述老年人群血栓性疾病的相關診治。

1 生理改變

1.1 凝血因子增多 血漿纖維蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子Ⅺ、因子Ⅻ等多種凝血因子水平隨年齡增長而升高[1]；PAI-1是纖維蛋白溶解的主要抑制劑，會隨著年齡的增長而增加。

1.2 血管結構的改變 年齡與某些因素 (如彈性蛋白和血管緊張素1受體)之間的相互作用可能導致血管硬化；基質金屬蛋白酶(MMPs)與的動脈重塑和動脈活性下降有關；MMPs水平與斑塊不穩定性相關。

1.3 血小板功能改變 血小板會隨著年齡的增長而增強，從而導致血小板的高活性和聚集性增強；血小板活性增加與基礎血小板多磷肌苷含量(PIP和PIP2)的增加有關;血小板球蛋白和血小板因子4水平隨年齡顯著升高[2]。

1.4 氧化水平增加 內源性NOS抑制劑不對稱二甲基精氨酸(ADMA)在健康老年人中水平升高，使NO的水平會降低[3]。

2 心房顫動

年齡是心房顫動發生的主要危險因素，超過65歲的人群出現心房顫動屬于老年人心房顫動。根據患者是否合并心臟瓣膜的病變，分為瓣膜性心房顫動和非瓣膜性心房顫動(NVAF)。心房顫動主要危害是缺血性腦卒中，住院人群中80歲以上人群心房顫動導致腦卒中的發生率高達32.9%，30 d內致死率達24%；國外研究顯示在缺血性卒中的患者中心源性卒中占20%左右。

2.1 病因及危險因素 (1)凡是心臟器質性(心臟肥大、心肌纖維化)改變可促使心房顫動形成；(2)心臟有缺血性、瓣膜性、高血壓性等改變時可伴有心房顫動；(3)慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、睡眠呼吸暫停綜合征、甲亢、肥胖、低鉀血癥等均是危險因素。

2.2 診斷 心電圖發現心房顫動律是診斷心房顫動的金標準。(1)對于大于65歲患者應行心房顫動的常規篩查；(2)對于發生不明原因卒中或影像學支持心源性卒中患者應行24 h或持續性心電監測。

2.3 危險評估 (1)老年患者推薦使用CHA2DS2-VASc評分進行卒中危險分層，該評分系統更利于識別低危患者從而及時啟動抗凝；(2)目前HAS-BLED 評分系統用于出血風險的評估，0～2分低危出血風險，≥3分為高危出血風險；但高出血風險不視為抗凝禁忌。

2.4 抗栓治療策略 預防血栓栓塞和腦卒中是心房顫動治療的目標，華法林、達比加群酯、利伐沙班是主要的抗凝藥物，CHA2DS2-VASc評分男性≥1分，女性≥2分時需要啟動抗凝。

2.4.1 瓣膜性心房顫動患者 建議采用華法林抗凝，根據瓣膜部位和種類調整INR值；機械瓣膜患者不建議應用新型口服抗凝藥物；血流動力學穩定患者推薦采用NVAF的危險分層處理策略。

2.4.2 非瓣膜性心房顫動患者 ①華法林：中高危患者均推薦服用，其降低發生卒中和系統性栓塞效果明確。INR值維持在2.0～3.0之間，對于HAS-BLED評分≥3分、高出血風險或≥75歲患者INR值維持在1.6～2.5之間；治療目標范圍內時間(TTR)可用于評估華法林的有效性和安全性,TTR≥70%才能有效預防血栓；② 新型口服抗凝藥物(NOACs)：推薦CHA2DS2-VASc評分≥1分的老年患者使用NOACs抗凝；對于SAME-TT2R2評分預測TTR值為高分患者推薦使用NOACs抗凝；應用前應評估患者腎功能、出血風險、合并用藥、認知功能、依從性；年齡≥75歲者、腎功能中度不全(CrCl:30～50 mL/min)、出血風險高(HAS-BLED評分≥3分)的患者服用達比加群酯110 mg(1天2次)，利伐沙班15 mg/d；對于嚴重腎功能不全患者達比加群酯(CrCl≤30 mL/min)、利伐沙班(CrCl≤15 mL/min)應禁用；③ 抗血小板藥物：阿司匹林預防心源性卒中的效果有限，血栓中危患者不愿意口服抗凝藥或口服禁忌者，根據患者意愿可口服阿司匹林聯合氯吡格雷或者單獨服用阿司匹林[4]。

2.4.3 心房顫動合并冠心病患者 應根據GRACE評分、CRUSADE評分、CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分評估患者血栓和出血風險。對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者需要長期口服抗凝藥治療，對于冠脈血栓風險較高者需聯合單抗血小板藥物。(1)心房顫動合并穩定冠心病需擇期介入：建議三聯抗栓治療1個月。(2)心房顫動合并急性冠脈綜合征行介入治療：三聯抗栓1～6個月。(3)心房顫動合并急性冠脈綜合征未行介入治療：①急性期：出血風險高者給予單抗血小板藥物聯合腸外抗凝藥物，出血風險低中危者給予雙抗血小板藥物聯合場外抗凝藥物；②慢性期：單抗血小板藥物聯合口服抗凝藥物。

2.4.4 心房顫動消融 術前需要給予華法林或NOAC抗凝，術中低分子肝素治療，術后繼續口服抗凝藥物≥3個月。

3 缺血性腦卒中(IS)

3.1 診斷 根據癥狀、體征的持續時間和影像學不難診斷；無癥狀性腦梗死在老年人中發病率很高，可進展為無癥狀性腦卒中；應根據10年心腦血管時間風險評估是否需要服用抗血小板藥物。

3.2 危險評估 (1)根據mRS評分評估卒中后功能殘疾程度；(2)應用美國國立衛生研究衛生研究院評估量表(NIHSS)評估神經功能缺損；(3)根據ASPECTS評分評估腦梗死體積。

3.3 IS急性期抗栓治療 (1)靜脈溶栓是血管再通的首選方法。對IS發病≤3 h和3～4.5 h的患者，推薦靜脈給予rt-PA溶栓治療；且80歲以上和80歲以下溶栓效果和安全一致；≤6 h的患者考慮靜脈給予尿激酶。(2)不符合溶栓適應證且無禁忌證的IS患者，推薦在發病后盡早給予阿司匹林150～300 mg/d；溶栓治療者，在溶栓結束24 h后開始抗血小板治療。(3)對于服用NOACs的患者，不推薦rt-PA動脈、靜脈溶栓，應在檢測APTT、INR、TT、直接Xa因子活性或停止服藥48 h后進行溶栓。

3.4 IS二級預防抗栓治療 (1)對于非心源性IS或短暫性腦缺血發作(TIA)，建議給予抗血小板藥物預防腦卒中復發及其他心血管事件的發生。(2)發病≤24 h，具有腦卒中高復發風險(ABCD2評分≥4分)的急性非心源性TIA或輕型IS(NIHSS評分≤3分)，推薦盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21 d。(3)推薦單用阿司匹林或氯吡格雷作為長期二級預防的一線用藥。(4)發病≤30 d伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄(狹窄率70%～99%)的IS或TIA，建議盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90 d；此后推薦單用阿司匹林或氯吡格雷作為長期二級預防的一線用藥。(5)非心源性栓塞性IS或TIA，不推薦常規長期應用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療。

4 冠狀動脈硬化性心臟病

4.1 穩定性冠心病的抗栓治療 (1)經皮冠狀動脈介入(PCI)圍手術期抗栓治療：① 大于90歲的患者不建議行PCI[5]；擇期PCI術前應給予氯吡格雷治療；② 未接受阿司匹林預治療者應給予阿司匹林200～300 mg頓服；③不推薦在擇期PCI術前常規應用抗凝劑，PCI術后如無血栓高危因素，不推薦行抗凝治療。(2)PCI術中應給予低分子肝素，出血風險高者、HIT患者推薦使用比伐蘆定。(3)PCI術后雙聯抗血小板治療(DAPT)：接受PCI者，置入裸金屬支架(BMS) 患者聯合應用阿司匹林和氯吡格雷1個月；置入藥物洗脫支架 (DES) 患者聯合應用阿司匹林和氯吡格雷6個月。(4)≥75歲患者不推薦使用阿司匹林作為一級預防[6]；對于其他穩定性冠心病患者，推薦長期低劑量(75～100 mg/d)阿司匹林治療，若阿司匹林禁忌或不能耐受，推薦氯吡格雷替代治療；心肌梗死后 1～3年的穩定性冠心病患者，如能耐受DAPT且無出血高危因素，建議延長DAPT療程。

4.2 NSTEMI的抗栓治療 (1)以往未接受治療者，推薦盡早給予阿司匹林200～300 mg(平片)嚼服，維持量 75～100 mg/d(腸溶片)長期治療，確診后推薦盡早在阿司匹林基礎上加一種P2Y12受體抑制劑。(2)確診后即應在抗血小板治療基礎上給予以下一種胃腸外抗凝藥物治療使用至PCI術結束；術中應可使用普通肝素、比伐蘆定、依諾肝素繼續抗凝至PCI術結束，不建議術中低分子肝素和普通肝素交叉使用。(3)NSTEMI確診無論接受何種治療，均應長期服用阿司匹林(75～100 mg)，服用P2Y12抑制劑≥12個月[7];冠脈支架術后若DAPT評分≥2分需繼續延長使用DAPT[8]。

4.3 STEMI的溶栓與抗栓治療 (1)所有無癥狀禁忌者建議應盡早服用阿司匹林；建議聯合一種P2Y12受體抑制劑：氯吡格雷、替格瑞洛。(2)PCI輔助抗栓治療：高齡STEMI患者直接PCI是目前最有效的治療手段；所有直接PCI患者，推薦盡早給予P2Y12受體抑制劑負荷量治療；推薦在抗血小板治療基礎上合用一種胃腸外抗凝藥物；不推薦磺達肝癸鈉用于直接PCI。(3)未接受再灌注治療(包括直接PCI和溶栓)的患者，推薦接受一種胃腸外抗凝藥物治療：依諾肝素、磺達肝癸鈉或普通肝素。(4)≥80歲的患者不建議溶栓治療[9]；發病≤12 h且無法在首次醫療接觸120 min內接受直接PCI者，如無禁忌證，推薦行溶栓治療；溶栓同時推薦使用阿司匹林，負荷量 200～300 mg嚼服(平片)，維持量 75～100 mg/d,在次基礎上加用氯吡格雷(年齡≤75歲者給予負荷量300 mg，年齡>75歲者不給負荷量)。

5 急性肢體動脈缺血

5.1 病因 心源性疾病最常見的病因如風濕性心臟病、左房室瓣狹窄、心房顫動、心肌梗死；血管源性疾病如動脈粥樣硬化占5%～10%；另外還有腫瘤相關性、脂肪栓塞以及原因不明等情況。

5.2 診斷 多普勒超聲作為首選檢查手段；老年患者多伴有肢體慢性缺血，側支循環多發達，臨床癥狀多不典型[10]。

5.3 治療策略 (1)首先明確病因主要是急性動脈栓塞還是急性血栓形成；治療方法主要是抗凝治療、手術復通血流。(2)一旦確立診斷，無抗凝禁忌應盡早抗凝治療；Ⅰ期、Ⅱa期患者建議靜脈置管溶栓；Ⅱb期建議首選手術切開取栓；Ⅲ期患者應首選截肢治療。(3)高凝狀態引起的急性肢體動脈缺血，血管復通后，建議采用相應的抗凝維持治療；繼發于慢性動脈硬化閉塞癥的急性肢體動脈缺血，血管復通后推薦采用抗血小板維持治療。

6 下肢動脈硬化閉塞癥

6.1 危險因素 年齡>70歲、吸煙、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥合并其他心腦血管疾病[11]；

6.2 診斷 (1)患者存在慢性下肢缺血的癥狀和體征，應根據踝肱指數(ABI)進行首選診斷。(2)ABI同樣可用于無癥狀高危人群的篩查、需血管重建者人群病情評估和確定栓塞部位。(3)長期糖尿病、終末期腎病和高齡患者存在存在動脈壁的硬化和彈性下降，建議使用趾肱指數(TBI)可以減少假陽性。

6.3 抗栓治療 抗栓治療是慢性動脈硬化閉塞癥的重要治療措施，可以有效地預防心血管事件的發生。(1)未手術患者：存在間歇性跛行癥狀的患者根據心血管事件的發生風險、出血風險給予阿司匹林和(或)氯吡格雷抗血小板治療；華法林不作為常規推薦。(2)手術患者：接受血管內治療的患者術前可服用阿司匹林；術后應根據治療部位選擇適當劑量抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)終身服用。

7 靜脈栓塞(VTE)

近十年來，我國肺栓塞的住院率(伴或不伴深靜脈血栓的形成)從1.2/10萬人增加到7.1/10萬人[12]，隨著國家老齡化的進展，這一問題會更加突出。危險因素：影響靜脈血流淤滯、血管內皮損傷和血液高凝狀態的均可導致靜脈血栓的形成。可逆性危險因素：包括：手術、創傷、骨折、急性內科疾病(感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭)、制動因素等[13]；非可逆性危險因素：惡性腫瘤、抗磷脂綜合征、炎性腸病、腎病綜合征等[14]；對外科手術患者可采用 Caprini風險評估模型，對內科患者采用 Padua 評分或綜合評價患者是否合并急性內科疾病及 VTE 高危因素[15]。

7.1 肺栓塞

7.1.1 診斷 (1)疑診：應根據危險因素、臨床表現、Wells評分、修訂的Geneva評分、結合D-二聚體檢測可以初步篩查；推薦50歲以上人群采用年齡校正的D-二聚體臨界值，即“年齡×10 μg/L”[16]。(2)確診：①血流動力學穩定：應將CT肺動脈造影(CTPA)作為確診手段；②血流動力學不穩定：推薦使用CTPA確診；無條件的應通過床旁心動超聲或肢體靜脈加壓超聲(CUS)尋找血栓證據，及時啟動抗凝治療。(3)危險分層：血流動力學不穩定者定義為高危；對血流動力學穩定的屬于非高危，再根據是否存在右心室功能不全和(或)心臟生物學標志物的升高，分為中高危和中低危。

7.1.2 治療策略 (1)急性PTE若血流動力學穩定，在充分抗凝的基礎上，建議盡早下床活動。(2)急性PTE確診患者應及時啟動胃腸外藥物抗凝(普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉等)；使用華法林應在24 h內重疊，若選擇達比加群酯，應先給予胃腸外抗凝藥物≥5 d；使用利伐沙班應應初期給予負荷劑量。(3)存在可逆性危險因素的在抗凝3個月后，若危險因素消失可停止抗凝；若危險因素仍存在需繼續抗凝；患者無法或不接受抗凝治療的可使用阿司匹林作為二級預防。(4)在口服抗凝藥物治療過程中出現VTE的復發應使用低分子肝素抗凝；使用低分子肝素期間出現復發應增加低分子肝素劑量。(5)急性高危PTE推薦溶栓治療，溶栓治療窗應在14 d以內；溶栓前推薦使用普通肝素行初始抗凝治療；應在低分子肝素使用12 h后或磺達肝癸鈉使用24 h后；溶栓結束后應檢測APTT,當APTT小于2倍正常值后啟動抗凝治療。

7.2 下肢靜脈血栓形成(DVT)

7.2.1 診斷 DVT的 Wells評分：≤2分，提示DVT臨床低度可能；>2分提示DVT臨床高度可能；進一步結合D-二聚體的結果；加壓靜脈超聲(CUS)是DVT首選的影像學檢查[14]。

7.2.2 治療 (1)對于高度懷疑DVT和確診DVT 的應及時啟動抗凝。(2)繼發于可逆危險因素的中心型DVT建議抗凝3個月；無明顯誘因的中心型DVT、特發型DVT、復發型DVT建議延長抗凝時間；惡性腫瘤相關的DVT應抗凝≥3個月。(3)急性期DVT治療：非腫瘤患者初始抗凝(<7 d)可使用低分子肝素和NOACs，長期抗凝(7 d至3個月)建議使用NOACs，無法滿足應使用華法林，兩者均不行可使用低分子肝素；對于合并腫瘤患者建議長期使用低分子肝素，優于華法林和NOACs；在抗凝基礎上及早下地活動，可能減少血栓后綜合征的發生(PTS)。(4)慢性DVT治療：以預防復發，減少和控制慢性靜脈高壓及PTS為主；DVT發生2年后建議使用2級壓力彈力襪預防；PTS所致的下肢水腫應根據水腫程度選用壓力彈力襪或間歇性充氣加壓泵進行治療。

8 大腦靜脈血栓性疾病

8.1 診斷 根據患者臨床癥狀(頭痛、神經功能障礙)、查體(視盤水腫、顱內高壓)、實驗室檢查(如D-二聚體)、影像學表現可以明確診斷。

8.2 治療 (1)推薦皮下注射低分子肝素或靜脈使用普通肝素進行初始抗凝治療,APTT增長1倍后改為華法林。(2)如CVT病因明確，使用華法林3個月；若 CVT病因不明華法林使用3～12個月；如為復發性CVT，建議使用華法林終生抗凝。(3)經足量抗凝治療無效的重癥CVT，應在嚴密監護下實施局部靜脈溶栓治療;抗凝療效不佳或進行性加重的CVT患者，建議使用機械取栓。

總之，鑒于老年人群的特殊性，在血栓性疾病的防治方面，應綜合考慮危險因素、基礎疾病、藥物副作用、患者整體狀態及合并用藥情況，仔細權衡抗栓治療的利弊，制定個體化、合理化的長期治療方案，并嚴密監測不良反應，動態評估血栓形成與出血風險，以達到綜合防治、改善生活質量及降低死亡率的目的。