西安市2013—2017年舒血寧注射液藥品不良反應報告回顧分析

吳婷婷

(西安市藥品不良反應監測中心，西安 710054)

近年來，中藥注射劑的使用范圍不斷擴大，品種不斷增加。中藥注射劑的用藥安全問題也受到了重視，越來越多的文獻報道其藥品不良反應( adverse drug reaction，ADR)[1-2]。銀杏葉提取物制備的舒血寧注射液是一種擴張血管、改善微循環的中藥注射液，目前廣泛應用于心腦血管疾病的治療，引起ADR的屬于常見不良反應(發生率1%～10%)[3]，其安全性評價受到了研究人員的關注。因此筆者通過對2013—2017年國家ADR監測系統接收到的西安市范圍內舒血寧注射液病例報告進行統計分析，以了解舒血寧注射液ADR的相關信息，旨在為其合理使用提供參考。

1 資料與方法

資料來源于2013—2017年國家ADR監測系統接收到的西安市范圍內的ADR報告，利用系統的檢索功能，將上報日期選定為2013—2017年，在懷疑藥品通用名稱欄輸入“舒血寧注射液”，檢索所有懷疑藥品為舒血寧注射液的不良反應報告。通過對舒血寧注射液ADR報告的報告數量、患者情況、舒血寧注射液使用情況、聯合用藥情況、不良反應發生時間情況、不良反應累及的器官及主要臨床反應、轉歸、ADR報告類型、上報單位及上報人類型等方面進行分析。

2 結果

2.1舒血寧注射液ADR報告數量情況 2013—2017年西安市共上報舒血寧注射液ADR 208例，其中2013年上報17例，2014年上報42例，2015年上報56例，2016年上報46例，2017年上報47例，報告數量呈先升后降趨勢。

2.2患者基本情況

2.2.1性別與年齡分布 208例舒血寧注射液不良反應中，男99例，女109例，男女患者比例為1：1.10。年齡8～114歲，平均年齡61.95歲。ADR報告患者的年齡分布見表1，大多數患者在51歲及以上。其中70歲以上的患者數最多，為66例(31.73%)，18歲以下患者僅1例。

表1ADR報告患者年齡分布情況

Tab.1DistributionofpatientsageofADRreports

年齡/歲例數構成比/%<1810.4818～504119.71>50～604823.08>60～705225.00>706631.73合計208100.00

2.2.2用藥原因情況 在208例患者中，用藥原因最多的是心血管疾病(81例)，其次為腦血管疾病(41例)。對具體疾病進行統計，最多的是用于改善微循環、腦梗死、冠心病、擴張血管和高血壓的治療。按照說明書規定，舒血寧注射液的功能主治為擴張血管，改善微循環，用于治療缺血性心腦血管疾病、冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。在208例ADR中，大多數病例能夠按照說明書規范用藥，但也存在超說明書使用的情況，如將舒血寧注射液應用于呼吸系統、消化系統及其他疾病的治療。符合規定89.90%，不符合規定10.10%。見表2。

2.2.3本人或家族藥物不良反應史 208例患者中，有既往不良反應史17例，無既往不良反應史105例，其余86例不詳；無家族不良反應史97例，其余101例均為不詳。

2.3舒血寧注射液使用情況 在208例ADR中，舒血寧注射液的劑量以10～20 mL為主，具體分布見表3；其中20 mL最多，為說明書用量，共176例，占84.61%，其中新的一般的報告27例，占15.34%，嚴重報告3例，占1.70%；其余31例給藥劑量0.1～90 mL，用法均為每日1次，其中新的一般ADR報告5例，占16.13%，嚴重ADR報告2例，占6.45%。舒血寧注射液均加入5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注。明確以5%葡萄糖注射液為溶媒的為57例，其中新的一般ADR報告17例，占29.82%，嚴重ADR報告3例，占5.26%；以0.9%氯化鈉注射液為溶媒25例，其中新的一般ADR報告5例，占20.0%，嚴重ADR報告1例，占4.0%；以木糖醇注射液為溶媒3例，均為新的一般ADR；其余123例不詳。舒血寧注射液說明書中的用法用量為靜脈滴注，每日20 mL，用5%葡萄糖注射液稀釋250或500 mL后使用。由統計結果可見，208例ADR中大多數是按照說明書用法用量來使用的。未按說明書用量20 mL的ADR中新的嚴重的報告占比高于按說明書用量占比。按說明書以葡萄糖注射液為溶媒的ADR中新的嚴重的報告占比高于以氯化鈉注射液為溶媒的占比，但以木糖醇為溶媒的ADR均為新的ADR。

表2 患者用藥原因

表3208例患者用藥劑量情況

Tab.3Statisticsondrugdoseof208patients

用量/mL例次構成比/%<15136.2515167.692017684.61>2031.44合計208100.00

2.4聯合用藥情況 單一用藥159例(76.44%)，聯合用藥49例(23.56%)，其中配伍使用一種藥物的有44例，發生的ADR中新的一般的報告4例，占比9.09%，新的嚴重的報告1例，占2.27%，均低于所有報告中的占比；配伍使用兩種藥物的有5例，發生的ADR中新的一般的報告1例，已知的嚴重的報告1例，均低于所有報告中的占比(208例報告中新的一般的ADR占15.31%，嚴重ADR占2.40%)。聯合用藥越多，出現新的、嚴重的ADR的概率越高。具體情況見表4。

2.5ADR發生時間 ADR的發生時間最快為開始輸液30 s內，最慢為輸液結束9 d后。有21例(10.10%)ADR發生在輸液結束后，其余187例(89.90%)發生在輸液過程中，ADR發生時間明確在11～30 min的最多。具體情況見表5。

2.6不良反應累及的系統(器官)及主要臨床反應 208例ADR患者中，臨床表現累及各系統器官共472例次(由于1例ADR可能累及兩個及以上系統-器官，因此累積數量大于208)。累計器官的分類依據為藥品說明書中不良反應項的基本分類及相關文獻研究中的分類。累及最多的系統-器官是心血管系統100例次(21.19%)，其次是皮膚系統94例次(19.91%)，再次為全身性損傷69例次(14.62%)。呼吸系統損傷和用藥部位損傷也較為常見，分別出現64例次(13.56%)和55例次(11.65%)。具體情況見表6。

2.7不良反應轉歸 208例ADR病例轉歸結果為：痊愈91例(43.75%)，其中46例停藥后未做任何處理；33例采用抗過敏藥物治療，主要用藥為異丙嗪、地塞米松、氯苯那敏、氨茶堿、氯雷他定、維拉帕米、腎上腺素等；6例采用氯化鈉、葡萄糖和維生素補液治療；6例采用對癥治療，方式有物理降溫、吸氧、氨林巴比妥降溫等。好轉112例(53.85%)，其中61例停藥后未做任何處理；31例采用抗過敏藥物治療，主要用藥為異丙嗪、地塞米松、氯苯那敏、氯雷他定、潑尼松等；10例采用氯化鈉、葡萄糖和維生素補液治療；7例采用對癥治療，方式有物理降溫、吸氧、爐甘石外涂等；1例減慢滴速后好轉，2例未做任何處理即好轉。未好轉1例(0.48%)，不詳4例(1.92%)。

表4 聯合用藥情況統計

2.8不良反應類型及上報單位上報人類型 208例ADR報告中已知的一般ADR171例(82.21%)，新的一般ADR32例(15.31%)，主要表現為視力異常、肢體麻木、意識不清、口唇發麻等，嚴重ADR 5例(2.40%)，其中已知3例，新發2例，主要表現為喉水腫、嘔吐、胸悶、心悸、大汗淋漓、靜脈炎、意識模糊、血壓升高、皮疹等，4例造成患者住院時間延長，1例危及生命。對報告單位進行統計，僅有4例為經營企業上報，1例為個人上報，其余203例(97.60%)來自于醫院。其中89例(42.79%)由醫生上報，66例(31.73%)由藥師上報，42例(20.19%)來自于護士，其余11例(5.29%)由其他職業人員上報。

表5ADR發生時間分布

Tab.5TimedistributionofADRoccurrence

ADR發生時間例次構成比/%≤5 min146.73>5～10 min188.65>10～30 min4622.11>30～60 min146.73>60～120 min31.44輸液過程中,具體時間不詳(不超過2 h)6430.77>2～24 h115.29>24 h3114.90輸液結束后,具體時間不詳(超過2 h)73.36合計208100.00

表6ADR累及系統及主要臨床表現

Tab.6InvolvedsystemandmajorclinicalmanifestationsofADR

累及系統-器官例次構成比/%主要臨床表現(例次)皮膚系統9419.91瘙癢(32)、皮疹(31)、潮紅(17)、蕁 麻疹(5)、面部灼燒感(3)、水腫 (2)、水泡(2)、皮膚紅腫(1)、脫 屑(1)呼吸系統6413.56胸悶(32)、呼吸困難(28)、喉水腫 (2)、呼吸加快(1)、咳嗽(1)心血管系統10021.19心悸(56)、心率加快(16)、血壓升 高(12)、心慌(10)、血壓下降(6)用藥部位損傷5511.65血管發紅(33)、靜脈炎(8)、血管 發癢(6)、血管疼痛(3)、注射部 位紅腫(5)消化系統347.20惡心(18)、嘔吐(11)、腹痛(2)、腹 脹(1)、食欲不振(1)、口干(1)中樞及外周神經系統357.41頭痛(7)、抽搐(2)、全身麻痹(2)、 頭暈(17)、失眠(1)、口角麻木 (4)、意識不清(2)全身性損傷6914.62寒戰(29)、發熱(16)、發冷(8)、盜 汗(7)、周身乏力(3)、全身發抖 (5)、四肢冰涼(1)視覺損傷40.85視力模糊(4)其他173.60聲音嘶啞(3)、面部蒼白(1)、口唇 發紺(5)、唇部充血腫脹(1)、喉 干癢(2)、纖維蛋白原含量降低 (5)

3 討論

3.1舒血寧注射液ADR的發生數量 按照國際醫學科學組委會的ADR發生率分類標準，舒血寧注射液引起的ADR屬于常見不良反應(發生率1%～10%)[4]。舒血寧注射劑屬于理血劑，在2017年國家ADR監測年度報告中，理血劑在報告ADR/不良事件最多的前5種中藥注射劑中位列第一[4]。本研究結果顯示，西安市2013—2017年上報的舒血寧注射劑ADR數量呈先增加后減少趨勢。一方面是由于隨著人們生活方式的轉變，心腦血管疾病已成為我國高發的疾病，治療過程中對舒血寧注射液的使用增加；另一方面也表明舒血寧注射液的用藥安全受到越來越多的關注，對其用藥安全的監測也受到了重視，國家ADR監測工作的預警和控制作用不斷增強。西安市ADR監測中心自2012年開始正式開展工作，隨著工作的不斷深入，ADR報告從一開始的數量大幅增長到近幾年的數量趨于穩定，質量顯著提高，新的、嚴重的報告比例不斷提高，風險預警功能和指導臨床合理用藥作用不斷凸顯。

3.2不良反應與患者基本情況的關系 根據對患者性別的分析，208例ADR中男女分布基本均衡。在患者年齡進行統計分析發現51歲及以上患者占比最大。于倩等[5]對30例舒血寧注射液ADR進行分文獻分析表明50歲以上病例占全部病例數的77%。其原因可能是心腦血管疾病多發于老年群體，且老年患者肝腎功能減退，機體免疫功能和代謝功能下降，較易出現ADR，且原患疾病多，用藥復雜，在聯合用藥的情況下不良反應發生率明顯升高。此外，本研究還發現，目前西安市存在對舒血寧注射液的超適應證用藥現象，這往往也是導致ADR發生的原因，應引起關注。208例患者中，有既往不良反應史的17例，在用藥過程中發生ADR的風險大大增加，因此診療過程中應注意詢問患者用藥史和過敏史，用藥后應加強觀察與監測，避免ADR的發生。

3.3不良反應與用法用量的關系 根據對舒血寧注射液用法用量的分析，208例ADR中大多數按照說明書用法用量使用。未按說明書用量的ADR中新的嚴重的報告占比高于按說明書用量占比，提示應嚴格按照說明書用量用藥。從舒血寧注射液使用的溶媒來看，按說明書以葡萄糖注射液為溶媒的ADR中新的嚴重的報告占比高于以氯化鈉注射液為溶媒的占比，以木糖醇為溶媒的ADR均為新的ADR，提示葡萄糖注射液與舒血寧配伍不良反應發生率可能較高，發生新的嚴重的ADR概率也可能較高，與文獻[6]的研究結果一致，但理論依據不足，有待進一步研究。

3.4不良反應與聯合用藥的關系 在208例ADR中大多數為單獨用藥，僅有23.56%(49例)的病例存在聯合用藥，且配伍使用一種藥物的ADR中新的嚴重的報告占比均低于報告中的占比，提示舒血寧注射液單獨用藥或聯合用一種藥物均有可能產生不良反應，在聯合用藥或單獨用藥中都應加強用藥監測。配伍使用兩種藥物的ADR中的新的一般的和嚴重報告占比均高于總報告的占比，提示聯合用藥越多，出現新的、嚴重的ADR的概率越高，應加強兩種以上聯合用藥的用藥監測。在49例聯合用藥患者中，與西藥聯用較多，其中30例與西藥聯合用藥，19例與中藥聯用。與楊德平[6]的報道類似。舒血寧注射液與西藥聯用較易導致ADR，在使用時應盡量減少與西藥注射液的聯用，充分考慮聯用藥品之間的相互作用。從舒血寧注射液使用的溶媒開看，明確以5%葡萄糖注射液為溶媒的為57例，以0.9%氯化鈉注射液為溶媒的為25例，其余126例不詳，提示葡萄糖注射液與舒血寧配伍不良反應發生率可能較高。

3.5ADR發生的時間 開始輸液30 min內為舒血寧注射液ADR多發期，37.5%(78例)的ADR發生在這個階段，且最快發生的ADR出現于開始輸液30 s后，呈現速發型特點。但同時也存在遲發現象，如有些患者ADR出現在輸液后3～4 d，最遲為輸液結束9 d后。此前多項研究發現了類似結果[5，7]。提示醫務人員應對患者用藥全程進行監護，尤其是在開始輸液30 min內，以便能夠及早識別并采取停止給藥、注射地塞米松等措施處理ADR，減少ADR給患者帶來的損傷。

3.6ADR累及系統-器官及主要臨床表現 208例舒血寧注射液出現的ADR中累及較多的系統為心血管系統(21.19%)、皮膚系統(19.91%)、全身性損傷(14.62%)、呼吸系統(13.56%)，與國家ADR報告中中藥注射劑報告中累及系統分布情況相似[4][2017年中藥注射劑不良反應/事件中，累及器官/系統排名前5位的是皮膚及其附件損傷(32.2%)、胃腸道損傷(18.4%)、全身性損傷(13.2%)、神經系統損傷(7.7%)、心血管系統損傷(4.7%)]。同時舒血寧注射液ADR也經常對用藥部位產生損傷，如產生靜脈炎，需長期注射該藥物的患者應改變注射部位，以防靜脈炎的發生。

4 結束語

綜上所述，舒血寧注射液ADR多發于≥51歲人群，不良反應以心血管、皮膚系統、呼吸系統以及用藥部位損傷為主，多發生在用藥過程中。當前，舒血寧注射液作為治療心腦血管疾病的中藥注射劑被廣泛應用于臨床，但由于其成分復雜，部分成分尚未經過嚴格的藥理學和毒理學評價，其臨床用藥安全性仍然需要探索和關注。在使用其治療疾病時，醫生應嚴格掌握其適應證、用法用量，減少合并用藥尤其是減少中西藥聯合使用，并且需要加強在使用過程中的用藥監測，減少不良反應的發生。各級ADR監測部門應加大對中藥注射劑的監測力度，及時發現其臨床風險。對不良反應發生的影響因素和可能成分進行深入研究，為藥監部門合理監管提供參考，為生產企業改善產品提供依據，同時為醫療機構規范用藥提供指導。