日本新藥再審查制度研究*

張鐘藝，劉歡，楊悅

(沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016)

為收集、分析并評價已上市藥品信息，掌握藥品已知效益和風險，收集新的療效、適應證和不良反應信息，解決藥品上市前研究的局限性和上市后使用的復雜性問題，為公眾提供安全、有效的藥品，日本于1967年建立全國藥物監測體系，并于1979年以法律形式確立了藥品上市后監測制度(Post-marketing Surveil-ance，PMS)，是亞洲第一個以法律形式確定藥品上市后監測制度的國家[1]。日本PMS制度由新藥再審查制度、藥品再評價制度和藥品不良反應(ADR)報告制度組成，筆者著重分析日本新藥再審查制度。

1 新藥再審查制度介紹

由于新藥上市前的臨床試驗受試者數量有限，在臨床試驗中難以發現全部效益和風險，且新藥臨床試驗中研究者能夠對受試者的癥狀、年齡、用量和聯合用藥等進行選擇和控制，但實際臨床用藥情況復雜，為此，日本建立了新藥再審查制度。日本新藥再審查制度可追溯到1967年厚生勞動省發布的《關于醫藥品制造許可標準基本規定》(厚生勞動省醫藥局文件第645號)，該規定要求已獲批新藥的生產企業在該藥品上市后的2年內收集其上市后不良反應等信息，2年期限結束后對該藥品的安全性有效性進行重新審查。經過一系列的修訂和完善，1980年4月，再審查制度正式建立，并寫入日本的《藥事法》中。日本新藥再審查制度發展歷程見圖1。

再審查是指出于對已獲批新藥的安全性、有效性等進行重新確認的目的，對新藥從獲批之日起一段時間內的使用情況等所進行的調查[2]。在法規體系方面，《藥事法》《藥品上市后研究質量管理規范》(good post-marketing study practice，GPSP)以及《藥物警戒質量管理規范》(good vigilance practice，GVP)等共同保障再審查制度的順利實施，其中GPSP對藥品上市后為采集數據和資料用于再審查和再評價而進行的調查和試驗進行管理，以確保已上市藥品的上市許可持有人(marketing authorization holder，MAH)為再審查或再評價所提交的數據真實可靠[3]；而GVP則是對藥品上市后的安全監管建立了一系列標準，涉及到藥品安全監管信息的收集和分析，以及安全保障措施的制定和實施等。在組織體系方面，日本厚生勞動省統籌負責日本新藥再審查制度的實施，其組成部門藥品和食品安全局(Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB)負責制定再審查相關政策，作為咨詢顧問機構的藥政管理和食品衛生委員會(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council，PAFSC)為日本厚生勞動省開展再審查工作提供相關建議，而獨立法人機構藥品醫療器械管理局(Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA)則負責對接受再審查藥品進行技術審查。

圖1 日本新藥再審查制度發展歷程

根據《藥事法》第78條要求，接受厚生勞動省再審查的藥品的MAH必須繳納再審查費用。不同再審查環節的費用不同，如對于GPSP合規性調查，日本國內申請人需繳納費用270.72萬日元，而日本國外申請人需繳納費用297.42萬日元和相應差旅費[4]。

2 再審查對象設立

《藥事法》第14.4.1條對再審查制度的設立對象及再審查期做出了規定：與已獲批藥品的有效成分、劑量、給藥途徑或適應證等明顯不同的藥品即新藥，其MAH必須在該藥品的再審查期內開展使用情況調查等，并在再審查期結束后的3個月內，提交再審查申請，接受厚生勞動省的再審查。不同類型新藥的再審查期不同，具體如下[5]：①罕見病藥品的再審查期為10年；②新有效成分藥品的再審查期為8年；③新給藥途徑藥品的再審查期為6年；④新適應證、新劑量藥品的再審查期為4～6年。對于某些特殊藥品，如含有兒科劑量的藥品，厚生勞動省大臣可在聽取PAFSC的意見后，適當延長其再審查期，最長不超過10年。

日本設立新藥再審查期，一方面是加大對新藥的監管力度，通過在再審查期內收集新藥的上市后信息，及時發現藥品安全性問題，并在再審查期結束后重新評估新藥的安全性有效性，將無效藥品、問題藥品撤市；另一方面是授予新藥絕對市場獨占，根據《關于醫藥品制造許可標準有關規定》[6]，在新藥再審查期內，厚生勞動省不受理該藥品任何仿制藥的上市申請，即使該藥品的仿制藥企業利用自行研究取得的數據申請仿制藥上市。

3 再審查實施方式

3.1上市后調查基本計劃書 根據GPSP規定，MAH須在該藥品擬定上市之日前至少1個月，向PMDA提交藥品上市后調查基本計劃書。基本計劃書中包含MAH對該藥品研發，海外類似藥品安全性問題的分析，以及在再審查期內開展上市后調查的預方案。PMDA負責審核基本計劃書，并確定最終的藥品上市后調查方案[7]。

3.2新藥的上市后調查 《藥事法》第14.4.2.4條要求MAH根據厚生勞動省大臣制定的標準，在再審查期內調查收集新藥上市后的使用情況等資料，并作為再審查申請資料的一部分提交給厚生勞動省。厚生勞動省大臣制定的標準即為GPSP。GPSP進一步明確了新藥MAH須開展的上市后調查，將上市后調查定義為：MAH為收集、驗證、確認與藥品質量、安全性和有效性相關的信息所開展的藥品使用情況調查或上市后臨床試驗。

3.2.1使用情況調查 使用情況調查是一項基于日常診療的、無對照組的非干預性觀察性調查。新藥的MAH須與使用該藥品的醫療機構簽訂調查合同，并向該醫療機構內開具該藥品的醫生寄發專門的使用情況調查表。調查內容包括用藥患者的姓名、用藥患者出現的已知或未知的ADR、在日常診療情況下患者使用該藥品的有效性等。

MAH在進行使用情況調查時不應對用藥患者設定條件，而應收集并分析所有用藥患者出現的不良反應以及藥品質量、有效性、安全性的相關信息，以發現該藥品未知的不良反應，或已知不良反應發生頻率的變化及其他安全性信息的信號等。

3.2.2專項使用情況調查 專項使用情況調查是MAH針對兒童、老年人、孕婦、腎病或肝病患者、長期服藥患者的用藥信息的調查，調查內容和方式與使用情況調查相同，僅調查對象不同，以獲取在研發過程中無法獲取或難以獲取的數據。

3.2.3上市后臨床試驗 為驗證通過日常診療、使用情況調查、專項使用情況調查以及其他用藥信息所得到的與該藥品相關的推斷和假設，或獲取在日常診療中無法獲取的、合理的用藥信息，厚生勞動省要求MAH開展新藥上市后臨床試驗。新藥上市后臨床試驗與為申請上市而開展的臨床試驗的要求一致，僅開展試驗的時間點不同，MAH必須遵守GPSP以及《藥物臨床試驗質量管理規范》(Good Clinical Practice，GCP)，并在該藥品已獲批的用法用量、效果效能范圍內開展新藥上市后臨床試驗。

4 再審查資料的檢查

4.1合規性調查 合規性調查由實地調查和文件調查兩部分組成?！端幨路ā返?4.4.2.5條規定根據厚生勞動大臣制定的標準(即GPSP)對MAH提交的再審查申請資料進行實地調查或文件調查，以確保再審查申請資料的可靠性。PMDA負責根據GPSP開展合規性調查，其中實地調查主要是對新藥的MAH是否設置上市后調查責任人，是否制定操作程序手冊(包括：①使用情況以及專項使用情況調查程序；②上市后臨床試驗程序；③自查程序；④上市后調查人員的教育培訓程序；⑤上市后調查的外包程序；⑥上市后調查記錄的保存程序；⑦其他能夠確保上市后調查順利進行的必要程序)等相關事項進行檢查；而文件調查則是檢查申請資料是否符合GPSP規定，并追溯原始資料和記錄，如調查MAH與醫療機構簽訂的調查合同是否合理，調查表中的描述是否正確，調查結果的總結和分析是否正確等。PMDA在完成再審查申請資料的合規性調查后，發布合規性調查結果通知。

4.2科學性審查 在接受合規性調查后，合格的再審查申請資料還需接受PMDA新藥審評小組的科學性審查。新藥審評小組針對申請資料中存在的科學性問題向MAH提出詢問，并根據回復進行科學性審查，將科學性審查結果提交給厚生勞動省。

日本厚生勞動省最終收到的再審查申請資料應由以下幾部分組成：由MAH提交的再審查申請資料概要；再審查申請的附加資料(包括使用情況調查資料、專項使用情況調查資料、上市后臨床試驗資料、ADR報告、文獻研究報告、國內外對該藥品所采取的措施報告以及嚴重藥害事件報告)和參考資料，以及PMDA提交的合規性調查結果和科學性審查結果[8]。

5 再審查后的處理

根據《藥事法》第74.2條，日本厚生勞動省有權對接受再審查的新藥做出撤銷上市批準，刪除或修改藥品部分獲批事項或藥品通過再審查的決定，并發布最終的再審查結果通知。當日本厚生勞動省認為刪除或修改藥品部分獲批事項在衛生保健上有必要時，可做出刪除或修改該藥品部分獲批事項的決定；新藥的MAH必須在收到再審查結果通知的2周內，提交新藥獲批事項部分變更申請。當日本厚生勞動省認為接受再審查的藥品已不符合《藥事法》第14條要求時，即不具備已獲批適應證時，或其風險大于效益，不具有使用價值時，或日本厚生勞動省規定的其他情形時，其會對該藥品做出撤銷上市批準的決定，新藥的MAH須在收到再審查結果通知后立即將該藥品撤出市場。日本新藥再審查制度實施流程見圖2。

圖2 日本新藥再審查制度實施流程

Fig.2ImplementationprocessofJapan'snewdrugre-examinationsystem

6 啟示

日本新藥再審查制度已積累30余年的實施經驗，形成了從制度目的、制度實施對象、制度實施方式到制度實施結果完整的制度體系。筆者通過提煉日本新藥再審查制度每個實施環節的特點，對完善我國新藥上市后再評價制度提出以下幾點建議。

6.1新藥監測范圍應擴展 日本新藥再審查申請資料主要包括使用情況調查資料、專項使用情況調查資料、上市后臨床試驗資料、ADR報告、文獻研究報告、國內外對該藥品所采取的措施報告以及嚴重藥害事件報告，監測范圍廣。我國再注冊申請資料中涉及新藥監測的有藥品臨床使用情況及不良反應情況總結、Ⅳ期臨床試驗總結報告以及監測情況報告，建議對我國新藥監測范圍進行擴展，開展新藥上市后用藥的有效性調查以及特殊人群的用藥調查。

6.2再注冊申請資料的檢查方式應靈活 日本對新藥再審查申請資料采取文件調查、程序操作手冊等實地調查以及科學性調查多種檢查方式，保障再審查資料的真實性和完整性。完善我國再注冊申請資料的檢查方式，形成文件調查、實地調查和科學性調查3種檢查方式結合的再注冊申請資料檢查體系，在保證文件所描述信息符合法定要求且真實的同時，發現潛在的科學性問題，以準確評估新藥的安全性和有效性。

6.3新藥監測期后與藥品再注冊的關聯 日本新藥再審查制度具有鼓勵新藥創新，持續監測和評估藥品風險效益平衡的雙重功能，新藥再審查期過后的3個月內，MAH必須提交再審查申請資料，接受厚生勞動省的再審查。根據《藥品注冊管理辦法》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》規定，我國新藥監測期制度的目標是鼓勵新藥創新和持續監測藥品風險效益；而5年一注冊的再注冊制度設計目標是定期評估已上市藥品的風險效益。我國新藥監測期制度及再注冊制度的制度目標與日本新藥再審查制度的制度目標一致，兩者分別對應的是日本新藥的再審查期和最終環節的再審查，但部分監測期為3或4年的新藥在監測期過后需再過2年或1年才接受再注冊。因此建議調整再注冊期限，使其與監測期保持一致，監測期結束后立即開展對新藥安全性、有效性重新評估的再注冊，解決銜接問題。