CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析

蒲強(qiáng)紅，呂秋菊

（四川省樂山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 樂山 614000）

幽門螺桿菌感染是多種胃腸道疾病如消化性潰瘍、功能性消化不良、慢性胃炎、胃癌等的重要致病因素，臨床對(duì)其根除方案有標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、伴同療法等。以往研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因的多態(tài)性可影響標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的根除率，尤其是會(huì)影響主要經(jīng)CYP2C19代謝的奧美拉唑與蘭索拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與抑酸效應(yīng)[1-3]。由于幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素及甲硝唑的耐藥率持續(xù)上升（＞15%），導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案根除率降低（＜80%），繼而鉍劑四聯(lián)方案被臨床廣泛用于幽門螺桿菌感染初治或復(fù)治[初治方案（標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或不含鉍劑方案）根除失敗患者]。CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的Meta分析已有報(bào)道[1-3]。本研究中基于國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染療效的影響，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性與鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染的臨床研究，語種僅限于中文和英文；研究對(duì)象：以鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌感染的人群，年齡、性別不限，并進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，基因型檢測(cè)方法不限；暴露因素：按CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果將受試人群分為純合子強(qiáng)代謝型（EM）、中間代謝型（IM）與弱代謝型（PM）3個(gè)隊(duì)列；結(jié)局指標(biāo)：CYP2C19基因型與鉍劑四聯(lián)方案對(duì)幽門螺桿菌感染根治率的關(guān)系。

1．2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

非臨床研究、綜述性文獻(xiàn)、病例報(bào)道、會(huì)議摘要、重復(fù)研究及資料不全文獻(xiàn)。

1．3 檢索策略[3-4]

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，Embase，CBM，CNKI，WanFang data，CQVIP等數(shù)據(jù)庫，檢索年限自建庫至2017年8月23日。中文檢索詞：鉍、多態(tài)性、基因型、CYP2C19、幽門螺桿菌。英文檢索詞：bismuth，polymorphism，genotype，CYP2C19，Helicobacter pylori及其相應(yīng)的不同表達(dá)，同時(shí)根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)，結(jié)合自由詞和各數(shù)據(jù)庫的主題詞，運(yùn)用布爾邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制訂檢索式。通過手工方式篩選納入文獻(xiàn)。

1．4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)[3-6]

制訂文獻(xiàn)資料提取表格，由2名評(píng)價(jià)者按納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過討論、協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究人群、基因型檢測(cè)方法、干預(yù)方案、干預(yù)療程、治療類型、年齡、性別、幽門螺桿菌根治例數(shù)與CYP2C19各表型例數(shù)[來自符合方案集（Per-protocol）分析數(shù)據(jù)]。

質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Strega工具，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括樣本量是否充足，診斷標(biāo)準(zhǔn)是否明確，分組匹配是否清晰，研究組間是否具有可比性，基因檢測(cè)方法是否合理，數(shù)據(jù)是否充分。每項(xiàng)記1分，總分不低于3分認(rèn)為質(zhì)量可靠。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 RevMan 5．3軟件進(jìn)行 Meta分析。首先選用χ2檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果的異質(zhì)性，若 P＞0．1，I2＜50%，表明無異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型分析；若 P＜0．1或 I2＞50%，表明有異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。將所有研究按治療類型（初治或復(fù)治）進(jìn)行亞組分析。如納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則做描述性分析。采用Stata 13．1軟件評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過網(wǎng)絡(luò)和人工檢索，共檢索到78篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)60篇。按流程篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)[7-14]，共897例受試者。

2．2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，診斷標(biāo)準(zhǔn)均明確；除文獻(xiàn)[11]分組不匹配外，其他文獻(xiàn)分組均匹配；各研究組間均有可比性；基因檢測(cè)方法均合理；數(shù)據(jù)均充分；除文獻(xiàn)[7]和[11]樣本量不充分外，其他文獻(xiàn)均充分；質(zhì)量評(píng)分文獻(xiàn)[7]為5分，文獻(xiàn)[11]為4分，其余均為6分。

2．3 Meta分析結(jié)果

2．3．1 幽門螺桿菌根治率比較

EM型與IM型間：EM型組與IM型組的各項(xiàng)研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞0．1，I2＜50%，下同），故采用固定效應(yīng)模型分析總體效應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，不管治療類型為初治還是復(fù)治，CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與 IM 型間均無差異 [83．2% 比 83．5% ，OR＝0．93，95%CI（0．63，1．36），P＞0．05]。亞組分析時(shí)，因各亞組的納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故亦采用固定效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果顯示，無論初治或復(fù)治，CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與IM型間同樣無差異[初治：90．5%比 86．9%，OR＝0．95，95%CI（0．58，1．55）；復(fù)治：73．6%比 76．3% ，OR＝0．90，95%CI（0．49，1．64），P＞0．05]。詳見圖1。

EM型與PM型間：EM型組與PM型組的各項(xiàng)研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析總體效應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，不管治療類型（初治或復(fù)治），CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與IM型間無差異[83．2% 比 88．2% ，OR＝0．71，95%CI（0．39，1．31），P＞0．05]。亞組分析時(shí)，因各亞組納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故亦采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，無論初治或復(fù)治，CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與PM型間同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[初治：90．5% 比 90．1% ，OR＝0．76，95%CI（0．35，1．63）；復(fù) 治 ：73．6% 比 82．8% ，OR＝0．64，95%CI（0．24，1．76）； P＞0．05]。詳見圖 2。

IM型與PM型間：IM型組與PM型組的各項(xiàng)研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析總體效應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，不管初治或復(fù)治，CYP2C19基因多態(tài)性中 IM型與 PM型間均無差異[83．5%比88．2% ，OR＝0．79，95%CI（0．43，1．45），P＜0．05]。亞組分析時(shí)，因各亞組的納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，無論初治或復(fù)治，CYP2C19基因多態(tài)性中IM型與PM型間同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[初治：86．9% 比 90．1%，OR＝0．83，95%CI（-0．38，1．78）；復(fù) 治 ：76．3% 比 82．8% ，OR＝0．73，95%CI（0．27，1．97），P＞0．05]。詳見圖 3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與IM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

2．4 發(fā)表偏倚分析

以CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與IM型進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，Egger′s檢驗(yàn) P＝0．606，Begg′s檢驗(yàn) P＝0．755。漏斗圖對(duì)稱，圖點(diǎn)均在95%置信區(qū)間內(nèi)，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較可靠。詳見圖4。

3 討論

圖2 CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與PM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

圖3 CYP2C19基因多態(tài)性中IM型與PM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

圖4 CYP2C19基因多態(tài)性中EM型與IM型發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖

CYP2C19又稱為S-美芬妥英羥化酶，主要參與代謝抗血小板藥氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑。臨床根據(jù)其基因型的改變及引起酶代謝活性的不同，將其分為3種表型：純合子強(qiáng)代謝型（EM，CYP2C19*1 ／*1）；中間代謝型（IM），亦稱雜合子強(qiáng)代謝型（HEM，CYP2C19*1／*2，CYP2C19*1 ／*3）；弱代謝型（PM，CYP2C19*2 ／*2，CYP2C19*3／*3，CYP2C19*2／*3）。研 究 發(fā) 現(xiàn) ，CYP2C19基因多態(tài)性可影響標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的幽門螺桿菌感染根除率，CYP2C19的EM型攜帶者根除率明顯低于IM或PM型，尤其是奧美拉唑與蘭索拉唑[1-3]。但本研究結(jié)果表明，無論總體效應(yīng)還是亞組分析（初治或復(fù)治），CYP2C19基因多態(tài)性似乎不影響鉍劑四聯(lián)方案的幽門螺桿菌感染根除率。可能的主要原因?yàn)?，本Meta分析納入的8項(xiàng)研究中有6項(xiàng)使用埃索美拉唑或雷貝拉唑，僅2項(xiàng)使用蘭索拉唑或右蘭索拉唑。研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑或雷貝拉唑三聯(lián)方案的幽門螺桿菌根除療效并不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，故含鉍劑聯(lián)合埃索美拉唑或雷貝拉唑四聯(lián)方案的幽門螺桿菌根除療效可能也不會(huì)受CYP2C19基因多態(tài)性影響[1-2]。

蘭索拉唑三聯(lián)方案的幽門螺桿菌根除療效雖受CYP2C19基因多態(tài)性影響，但加入鉍劑組成四聯(lián)方案后，其幽門螺桿菌根除療效似乎不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，提示聯(lián)合鉍劑可克服CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)蘭索拉唑的療效影響[7]。由于此項(xiàng)研究納入受試者數(shù)量較少（50例），故鉍劑聯(lián)合蘭索拉唑四聯(lián)方案是否受CYP2C19基因多態(tài)性影響還需要大樣本、高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，中國人群中與EM基因型相比，IM型與PM型基因中奧美拉唑的 AUC0-∞分別升高1．8倍、6．5 倍，而蘭索拉唑的 AUC0-∞分別升高 0．7 倍、3．0 倍，表明奧美拉唑的療效可能更易受CYP2C19基因多態(tài)性影響[15-16]。未來還需研究鉍劑聯(lián)合奧美拉唑四聯(lián)方案的幽門螺桿菌根除療效是否受CYP2C19基因多態(tài)性影響。

本Meta分析可能存在以下局限性：1）納入文獻(xiàn)的局限性。雖然漏斗圖與Egger及Begg線性回歸檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行了定性和定量評(píng)價(jià)，結(jié)果均不存在顯著的發(fā)表偏倚，但僅納入中文和英文文獻(xiàn)，其他語種文獻(xiàn)未被納入，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚。2）僅納入公開發(fā)表文獻(xiàn)。仍可能有一些陰性結(jié)果的文獻(xiàn)因未公開發(fā)表而未被納入分析，也會(huì)影響本研究結(jié)果。

綜上所述，CYP2C19基因多態(tài)性不影響鉍劑四聯(lián)方案作為初治或復(fù)治的幽門螺桿菌感染根除療效，提示選擇鉍劑四聯(lián)療法作為根除方案，可能不需要檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性。此外，因本研究中主要納入不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的埃索美拉唑或雷貝拉唑組成的鉍劑四聯(lián)方案，未來還需進(jìn)一步研究受CYP2C19基因多態(tài)性影響由奧美拉唑或蘭索拉唑組成的鉍劑四聯(lián)方案。由于納入研究數(shù)量較少，樣本量不大，且質(zhì)量一般，因此該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。