重組人腦利鈉肽治療終末期心力衰竭臨床評價

王 穎，姜世平

（中國人民解放軍第181醫院心內科，廣西 桂林 541002）

大量研究表明，炎性因子如NF-κB在心肌細胞凋亡和心肌重構機制中起重要作用，對心力衰竭（簡稱心衰）的進展有較大影響[1]，但目前尚未找到能有效控制心衰患者體內炎性因子水平，從而控制甚至逆轉心衰發展的藥物。重組人腦利鈉肽為新近研發的心衰治療藥物，為體外合成的人腦利鈉肽[2]。腦利鈉肽為重要激素，具有利尿，促進腎臟排鈉，擴張血管和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的作用[3]。本研究中探討了注射用重組人腦利鈉肽治療終末期心衰的療效及對炎性因子和循環相關激素水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準[4]：年齡大于 18歲，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；經規范性靜脈藥物治療的急性心衰或慢性心衰失代償；急性冠脈綜合征，慢性缺血性心臟病，房性或室性心律失常；可有糖尿病、腎功能受損等疾??；本研究經本院醫學倫理委員會審查；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準[5]：心源性休克或其他靜脈擴張劑使用禁忌證；收縮壓低于 90 mmHg(1 mmHg＝0．133 kPa)；嚴重心臟瓣膜疾病，限制性心肌病，擴張型心肌病，縮窄性心包炎，肥厚性心肌病等；妊娠期或計劃妊娠；惡性腫瘤等其他嚴重疾病。

病例選擇與分組：選取醫院2017年1月至11月收治的終末期心衰患者100例，隨機分為對照組和觀察組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝50)

1．2 方法

對照組患者給予血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物、利尿劑、他汀類藥物、硝酸甘油、硝普鈉、抗菌藥物、嗎啡、胰島素等藥物進行抗心衰治療[6-7]，同時進行原發疾病和合并癥治療。觀察組患者在此基礎上加用注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字 S20050033，規格為每瓶 0．5 mg）治療。首次使用2．0μg／kg負荷劑量靜脈注射，然后按 0．01μg／（kg·min）劑量維持靜脈滴注，持續3 d[8]。

1．3 觀察指標

一般情況：治療前及治療結束24 h后檢測患者收縮壓、心率、24 h尿量，并進行呼吸困難程度評分。端坐呼吸，4分；半臥位呼吸，3分；夜間陣發性呼吸困難，2分；平臥位呼吸，1分。治療期間醫師每天查房，詢問是否出現頭痛、惡心、心悸等癥狀，每周檢測1次血肌酐，每3天檢測1次心電圖[9]。

血漿炎性因子及激素：治療前和治療結束24 h后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，使用EDTA抗凝，離心取上清液。采用酶聯免疫分析試劑盒檢測患者血漿腦利鈉肽、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、NF- κB p65、白細胞介素 6（IL-6）、可溶性細胞間黏附分子 1（sICAM-1）和可溶性血管細胞黏附分子1（sVCAM-1）含量或相對值，采用放射性免疫分析法檢測血漿血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量[10]。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

正常生理活動狀況下，腦利鈉肽主要由心臟分泌并作用于全身多種器官和組織，廣泛存在于心房、心室肌細胞和血管內皮細胞中，主要起擴張血管，促進腎臟排泄水和鈉離子的作用，可減輕循環負荷，降低心臟前負荷[11]，并能擴張冠脈系統，增加冠脈系統血流量，增強心肌供血供氧能力[12]。還有研究發現，腦利鈉肽有減少兒茶酚胺合成的作用[13]，對心衰患者而言，腦利鈉肽對心臟的保護功能顯得尤為重要。但終末期心衰患者由于自身產生的腦利鈉肽無法滿足身體需要，所以外源性補充意義重大。研究發現，終末期心衰患者如規律使用凍干重組人腦利鈉肽進行治療，在治療周期結束后，患者收縮壓顯著高于不使用該藥的患者，心率顯著低于不使用該藥的患者。表明該藥可有效提高終末期心衰患者心臟泵血功能，提高其心臟收縮能力，且不會增加不良反應，安全性較好。

表2 兩組患者治療過程中不良反應情況比較[例（%），n＝50]

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

收縮壓（mmHg） 心率（次／分） 24 h尿量（mL） 呼吸困難程度評分（分）組別對照組觀察組t值P治療前105．78 ± 10．56 105．76 ± 10．53 0．112＞ 0．05治療后109．89 ± 11．56 128．98 ± 12．56 1．998＜ 0．05治療前89．45 ± 18．23 88．76 ± 16．54 0．268＞ 0．05治療后80．89 ± 10．44 71．66 ± 9．44 2．158＜ 0．05治療前1 033．98 ± 387．21 1 045．78 ± 435．89 0．253＞ 0．05治療后1 433．32 ± 332．34 1 989．78 ± 439．89 2．369＜ 0．05治療前3．09 ± 0．24 3．10 ± 0．54 0．325＞ 0．05治療后2．58 ± 0．14 1．54 ± 0．15 3．201＜ 0．05

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

組別NF- B p65（OD 值） hs-CRP（OD 值） IL-6（ng／mL） sICAM-1（ng／mL） sVCAM-1（ng／mL）對照組觀察組t值P治療前0．454 ± 0．123 0．478 ± 0．154 0．321＞ 0．05治療后0．439 ± 0．124 0．234 ± 0．087 2．358＜0．05治療前1．234 ± 0．398 1．235 ± 0．543 0．214＞ 0．05治療后1．189 ± 0．498 0．987 ± 0．101 2．369＜ 0．05治療前44．90 ± 12．23 43．87 ± 12．56 0．412＞ 0．05治療后38．89 ± 10．33 18．90 ±3．87 4．214＜ 0．05治療前39．78 ±7．89 38．99 ±3．98 0．159＞0．05治療后33．90 ± 4．99 22．78 ± 3．90 4．369＜ 0．05治療前42．99 ± 4．56 42．77 ± 4．56 0．201＞ 0．05治療后39．78 ± 3．98 20．78 ± 3．76 4．987＜ 0．05

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

組別 血管緊張素Ⅱ（pg／mL） 醛固酮（pg／mL） 腦利鈉肽（OD值）對照組觀察組t值P治療前85．87 ± 31．09 86．44 ± 32．42 0．225＞ 0．05治療后80．56 ± 30．65 40．76 ± 15．77 3．569＜ 0．05治療前191．45 ± 56．78 188．46 ± 60．66 0．324＞ 0．05治療后187．67 ± 56．98 122．77 ± 36．89 2．147＜ 0．05治療前3．876 ± 0．432 3．869 ± 0．473 0．298＞ 0．05治療后3．765 ± 0．438 3．287 ± 0．323 2．047＜ 0．05

人腦利鈉肽也在不少研究中被證實具有選擇性擴張腎小球入球小動脈，提高患者腎小球濾過率的作用，同時還可減少集合管對鈉離子的重吸收[14]。本研究中也發現，觀察組患者24 h尿量顯著高于對照組，這與前述報道的試驗結果相符。

目前已證實，心衰與心室重構的聯系非常大，而心室重構的發生又與多種神經內分泌細胞因子系統的作用聯系緊密。NF-κB是一組對細胞轉錄起重要作用的蛋白質[15]，對多種基因轉錄進行調控，影響心室重構的發生和發展[16]。NF-κB有多個亞單位，本研究中以NF-κB p65表示NF-κB的含量，結果發現，終末期心衰患者使用重組人腦利鈉肽后循環中NF-κB p65含量顯著下降。

NF-κB可調控ICAM-1和IL-6等炎性因子的水平[17]。而這些炎性因子對于心衰的進展和心室重構起到了極為重要的作用[18-19]，因此，為驗證重組人腦利鈉肽可否通過NF-κB途徑影響炎性因子水平，還檢查了治療前后 IL-6，sICAM-1和 sVCAM-1水平。結果，治療后，上述炎性因子顯著下降，證實了猜測。同時發現，治療后，患者血漿hs-CRP顯著降低，故可認為重組人腦利鈉能降低終末期心衰患者機體NF-κB水平，從而降低其體內如ICAM-1及IL-6等炎性因子的水平，減輕機體的炎性反應，最終抑制心室重構，延緩心衰進展。

在心衰發生和發展過程中，內分泌因素也起到了非常重要的作用，其中最主要的激素系統就是RAAS[19]，而血管緊張素Ⅱ和醛固酮是該系統中最重要的激素。不僅如此，以人腦利鈉肽和心鈉肽等為主要代表的肽類信號系統也起到了不可忽視的作用[20]。血管緊張素Ⅱ和醛固酮對于心室重構具有重要的促進作用，同時還可收縮腎入球小動脈，加重水鈉潴留，加重心臟前負荷，而人腦利鈉肽有著與RAAS系統作用相反的生理作用[21]。治療后，患者的血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平顯著降低，表明重組人腦利鈉肽還可通過降低終末期心衰患者血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量的途徑抑制心室重構，延緩心功能惡化進程。本研究中也發現，使用重組人腦利鈉肽的患者，其血漿腦利鈉肽的含量也較使用常規治療方法的患者低，考慮為患者心功能恢復所致。

綜上所述，重組人腦利鈉肽可有效恢復終末期心衰患者的心功能，降低其血漿炎性因子水平，但對其原因研究較少，這將是下一步的研究重點。