難治性腎病綜合征病例分析1例

400054重慶市第七人民醫院

病歷資料

患者，男，17歲，因“反復水腫1年多，復發3個月”入院。患者1年多前因全身水腫到大坪醫院查尿常規：蛋白(++++)，ALB 15 g/L，診斷腎病綜合征。行腎穿刺活檢：腎小球輕微病變，予以甲基潑尼松龍0.5 g，1次/d×3 d，繼以甲基潑尼松龍32 mg/d口服，1個月后尿蛋白轉陰，激素減量過程中因急性胃腸炎復發，再次予以足量激素治療。3個月前因自行停藥再次復發，足量激素復治，激素減半后水腫復發，伴有腹脹，尿量400 mL/d，為進一步治療入我院。

查體：血壓158/116 mmHg，柯興貌，顏面部、雙下肢水腫，腹部膨隆，可見紫紋，移動性濁音陽性。輔助檢查：尿蛋白(+++)，隱血(+)，尿素22.68 mmol/L，肌酐64 μmol/L，尿酸530 μmol/L，ALB 12.1g/L。24 h尿蛋白定量3.67 g/L。

診斷：腎病綜合征，腎性高血壓。病理診斷：腎小球輕微病變。入院后予以甲基潑尼松龍40 mg/d靜脈滴注，環孢素A 75mg，1次/12 h口服，并予以抗凝、降壓等對癥治療。2周后查環孢素血藥濃度143 ng/mL，尿量增至1 000 mL/d。患者突發癲癇，行頭顱CT未發現異常，鎮靜治療后好轉，考慮環孢素不良反應，予以停藥。尿量減少至200 mL/d，聯合應用環磷酰胺0.2 g/次，2次/周，期間出現皮膚感染，抗感染治療后好轉，共使用3.6 g，水腫無好轉。改為他克莫司1.5 mg，1次/12 h，多次查血液濃度＜2 ng/mL。加用地爾硫30 mg，1次/d，血藥濃度維持在4.4 ng/mL。2周后尿量增加至1 000 mL/d，水腫逐漸消退，腹水減少，2個月后尿蛋白轉陰，肝功、腎功正常。

討 論

難治性腎病綜合征是指激素治療無效，或激素依賴型或反復發作型，因不能耐受激素的不良反應而難以繼續用藥的原發性腎病綜合征。病例類型大多是局灶節段性腎小球腎炎、膜性腎病、膜增生性腎炎等，微小病變僅占少數。激素抵抗型是指經潑尼松1 mg/(kg·d)正規治療8周而尿蛋白和水腫無改善者。激素依賴是指在減藥過程中復發者。而本文患者因感染、自行停藥等導致疾病反復發作，后發展到激素依賴、激素抵抗。這類患者的治療是臨床醫師經常碰到的棘手問題，結合本文患者的治療經過討論激素聯合其他免疫抑制劑在難治性腎病綜合征中的應用。

環孢素A和他克莫司均屬于神經鈣調蛋白抑制劑，它通過特異性結合細胞中的神經鈣調蛋白，抑制CD4+T細胞分泌IL-2、IL-3、γ干擾素，進而抑制CD4+T細胞活化，同時抑制B淋巴細胞活化，抑制作用強于環磷酰胺[1]。它還選擇性作用于入球小動脈，使入球小動脈收縮，降低腎小球基底膜通透性，從而直接降低尿蛋白[2]。Plank C等[3]在兒童患者中進行了多中心隨機研究，發現對微小病變型、局灶節段性腎小球硬化或系膜細胞增生型難治性腎病綜合征，環孢素的誘導緩解作用比靜脈使用環磷酰胺更有效。故對本例患者我們首選環孢素A，且患者療效好，檢測血藥濃度在正常范圍內。但患者出現了癲癇發作，考慮環孢素A的藥物不良反應。其實環孢素A的中樞神經毒性在小兒和成人骨髓或器官移植受者中已有大量報道，發生率從0.5%到35%不等。Taque S等[4]在腎病綜合征患兒中發現由環孢素引起的中樞神經毒性，其臨床表現包括混淆、失語、肌張力障礙、運動不能、帕金森綜合征、麻痹、驚厥、緊張、昏迷、腦出血和皮層失明。Saeed B等人[5]在使用環孢素A治療1例病理類型為局灶節段性腎小球硬化癥激素耐藥型腎病綜合征時發現，該患兒在使用環孢素10 d后出現精神癥狀、癲癇發作，予以停用藥物后4個月后腦病癥狀完全緩解。本例患兒予以停藥后癲癇癥狀未再發作，由此可見環孢素導致的中樞神經癥狀是可逆的。

環磷酰胺屬于細胞毒性藥物，和激素聯用在治療微小病變、膜性腎病和膜增生性腎病上療效顯著。Schulman[6]指出激素依賴型或反復發作腎病綜合征對細胞毒性藥療效好，甚至可不經腎活檢直接用藥治療。Tejani[7]發現使用環磷酰胺，當累積總量＞300 mg/kg時容易發生性腺毒性。為保障安全，我們采用傳統方法，0.2 g/次，2次/周，累積量達到總量一半時癥狀無改善，予以停藥。

他克莫司是一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細胞，作用較環孢素強100倍。陳艷霞[8]對他克莫司與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征有效性和安全性進行了Meta分型，發現他克莫司能提高腎病綜合征患者的完全、部分緩解率。Tang S[9]報告了1例對激素和環磷酰胺治療有抗藥性的成人發作型微小病變型腎病綜合征，環孢素的引入引起了嚴重潮紅發作的，換用他克莫司成功地緩解了腎病綜合征和與使用環孢菌素有關的皮膚不良反應。而本案例中，使用環孢素出現了中樞性不良反應，而換用他克莫司后成功緩解了腎病綜合征，在密切監測血藥濃度的前提下，未發現明顯不良反應。

目前難治性腎病綜合征的治療仍是一個難題，常用的免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素等，有效率大多＜50%，且起效慢，不良反應多。他克莫司聯合激素治療難治性腎病綜合征起效快，緩解率高，安全性較好，但在臨床工作中，我們還需對其療效、安全性、復發率等進行長期的觀察及研究。