子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤方式的臨床病理學研究*

黃金長 戴素娟 張功亮

子宮內膜樣腺癌屬于子宮內膜癌最常見一種組織學類型，好發于復雜不典型增生或是子宮內膜上皮內腫瘤患者中，該病的出現與慢性雌激素暴露有關[1]。隨著人們經濟水平的不斷提升，從而增加了子宮內膜樣腺癌發病率。臨床根據病理及分子機制的不同，將其分為激素依賴型與非激素依賴型。激素依賴型主要是子宮內膜癌病理形態，主要為子宮內膜樣腺癌；其與非激素依賴型相比，總體預后較好，但仍有5%～18%的子宮內膜樣腺癌患者預后效果較差。臨床對子宮內膜樣腺癌深入研究發現，此病癥肌層的浸潤深度與有無淋巴結轉移、腫瘤分期有著密切的關系。且影響子宮內膜癌預后的因素有腫瘤組織學分級、淋巴結轉移、子宮肌層深層侵犯等，同時也與其他因素有關，如淋巴管血管侵犯、宮頸間質受累、細胞陽性等，故以上因素也可作為診斷子宮內膜樣腺癌的預測指標。隨著臨床技術的不斷進步，浸潤性腺體特征是一種微囊性，表現為伸長狀、碎片狀，簡稱為MELF。其中MELF浸潤是子宮內膜癌最特有的一種浸潤方式，其也是子宮內膜樣腺癌最特殊的一種病理浸潤類型[2]。浸潤性腺體的特征性表現為伸長、碎片狀、微囊性等[3]。故本次研究選取本院收治的子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤患者56例作為研究對象，分析子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤方式的臨床病理價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2018年7月本院收治的子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤患者56例作為觀察組，選取同時段本院收治的單純子宮內膜樣腺癌患者56例作為對照組。納入標準：均符合全子宮切除手術標準；病理切片均由兩名高年資主治醫師以上的病理醫師進行閱片并對其做出診斷；均知曉本次研究并簽署知情同意書。排除標準：其他腫瘤疾病；不愿參與研究。本研究已經醫院倫理學委會批準。

1.2 方法 所有患者到院后，以其臨床特征為基礎，先實施常規檢查，之后實施HE、免疫組織化學分析。用10.0%的中性福爾馬林固定所有標本，常規取材，實施常規脫水后，進行石蠟包埋，行HE染色[4]。用羅氏全自動免疫組織化學儀進行免疫組織化學分析。相應的抗體包括孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、CA19-9、CA12-5、p53、p16、細胞角蛋白、cd34、d2-40，均采取相應的一抗，采用已知的陽性組織作為對照，并用PBS代替一抗，將其作為陰性對照[5]。

所有患者病情確診后，均實施針對性臨床治療，如化療、放療、廣泛全子宮切除聯合雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術、廣泛全子宮切除聯合雙側附件切除術。

1.3 觀察指標與判定標準 對兩組的組織形態特點、免疫表型進行分析，同時分析子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤的臨床病理特征。結果判定方法：細胞核或是細胞質出現棕黃色顆粒，即可確定為陽性信號。PR、ER、p53陽性信號，即可對細胞核進行定位；p16陽性可對胞核或是胞質進行定位；CA19-9可對胞質進行定位，CA12-5陽性可對胞膜、胞質進行定位；細胞角蛋白能對腫瘤細胞、MELF腺體進行標記；cd34、d2-40對腫瘤細胞中的（脈管浸潤）LVSL進行標記；如p53強弱不等，即可表達為陰性，如其出現缺失表達或是彌漫性表達可判定為陽性；p16如呈彌漫表達即為陽性、呈斑駁狀為陰性[6]。FIGO分期：Ⅰ期宮頸癌局限在子宮；Ⅱ期腫瘤超越子宮，但未達到骨盆壁；Ⅲ期腫瘤擴展到骨盆壁，累及到陰道下1/3，引起腎盂積水；Ⅳ期腫瘤侵犯直腸黏膜，超出真骨盆。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡36.5～55.8歲，平均（56.7±10.1）歲；手術類型：全子宮切除術與雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術51例，雙側附件切除術與全子宮切除術5例。對照組年齡37.1～56.1歲，平均（57.4±10.7）歲；全子宮切除術與雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術50例，雙側附件切除術與全子宮切除術6例。兩組患者的年齡、手術類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤方式的免疫組化特征分析 MELF浸潤腺體為PR、ER、CA19-9、CA12-5、p16均為陽性，且MELF內p16表達有增加。

2.3 子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤的臨床病理特征分析 鏡下檢查顯示，56例患者均出現肌層浸潤微囊性，且呈碎片狀腺體，從子宮內膜樣腺癌體中拉長的偽足影類似于為折斷。其中，49例MELF浸潤出現于腫瘤的深部，7例出現于腫瘤的淺層。30例MELF浸潤周圍出現水腫樣的間質；40例可見到單個小腫瘤細胞，位于淋巴管血管腔隙中。見圖1、2。

圖1 MELF浸潤在高倍鏡下，表現伸長、碎片狀腺體，腫瘤細胞呈鱗狀或嗜酸性特征

圖2 子宮內膜樣腺癌的腺肌癥樣浸潤模式

2.4 兩組病理學特征比較 觀察組患者已絕經、FIGO分期、肌層侵犯深度、淋巴結轉移、淋巴血管侵犯、CA19-9、CA12-5水平情況均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

3 討論

子宮內膜樣腺癌屬于常見病，隨著病情的進展，會出現肌層浸潤。子宮內膜癌肌層浸潤有以下幾種模式[7-9]。經典型：其是最常見的一種，子宮肌層內出現不規則的腺體，且腺體周圍出現間質反應；膨脹型：腫瘤周邊呈推擠性邊緣，子宮肌層沒有間質性反應；惡性腺瘤樣型：子宮肌層可見規則的腺體浸潤，沒有間質反應；MELF型：子宮肌層出現伸長、碎片狀、微囊性腺體，且周圍伴有纖維黏液樣水腫樣間質或是伴有富含炎性的細胞。且MELF型浸潤多發生于低級別中，具有較高的淋巴細胞轉移率。在本次研究中發現，對子宮內膜樣腺癌浸潤MELF型進行分析，浸潤MELF型即子宮肌層出現碎片狀、囊性狀腺體，且周圍伴纖維炎性細胞[10-13]。但因子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤與普通型子宮內膜樣腺癌臨床表現較為相似，如月經紊亂、不規則流血等，影像學結果顯示為內膜增厚，病理分級為低級[14-17]。同時，伴有MELF型浸潤的子宮內膜樣腺癌好發于絕經后女性，且其與FIGO分期晚、淋巴結轉移、LVSL、子宮肌層深度浸潤有關。在臨床治療子宮內膜樣腺癌伴MELF浸潤時，多用手術治療，但術后復發率較高，且MELF浸潤亦是造成子宮外腫瘤受累的獨立因素，但其對患者的生存率無影響。

本次參與研究的病例中，組織學顯示MELF型浸潤常出現在內膜癌腺體浸潤的區域，即出現在腫瘤的深部，少數出現在腫瘤淺層。其中以裂隙樣腺體、微囊樣腺體為主要特征，內襯立方或是扁平上皮，于子宮內膜樣腺體中拉長偽足，與腺體折斷相似；且有的肌層中浸潤腺體呈碎片樣，以上腺體周圍通常會出現纖維黏液水腫樣的間質反應。MELF腺體因特殊的微囊裂隙，易被誤為毛細血管，但在CK標記下可以清晰地顯示出隱藏的MELF腺體[15-16]。子宮肌層常見單個病灶細胞處于炎性狀態下，此類細胞具有嗜酸性，其與普通組織細胞相似，通過CK、cd34、d2-40等標記，即可減少LVSL漏診率。同時MELF浸潤還與刮宮后子宮內膜反應改變相似，因刮宮后其間質會出現反應性變化，即會出現炎性改變，但其偶爾出現在淺表肌層內，必要時需要實施免疫組織化學鑒別[17-19]。

表1 兩組的病理學特征比較 例（%）

目前，臨床針對子宮內膜樣腺癌中MELF浸潤的不斷研究，發現MELF浸潤腺體免疫組織化學ER陰性與二型子宮內膜癌具有一定的不同，MELF浸潤腺體免疫組織p53呈陰性；且MELF浸潤腺體p16陰性、CK19為高表達，且其與本次研究相似。同時伴有MELF浸潤的子宮內膜樣腺癌患者CA19-9、CA12-5水平均明顯高于單純子宮內膜樣腺癌患者，且MELF浸潤腺體免疫CA12-5、CA19-9也呈出現陽性表達。而67%的晚期子宮內膜癌患者的CA12-5水平均較高，且多數為宮外浸潤與淋巴結轉移中。子宮內膜癌患者的生存時間與CA19-9升高有關，當CA12-5、CA19-9水平升高，則提示為MELF浸潤子宮內膜樣腺癌患者預后不良[20]。

綜上所述，子宮內膜樣腺癌中MELF浸潤是一種較特殊的浸潤方式，其具有淋巴結轉移率高、肌層深度浸潤、LVSL等，但因其具有一定的隱蔽性，易被忽視。故在診斷中，病理醫生應提高認識度，如發現此組織學特征，及時評估，給予必要的鑒別，以提高病理診斷準確率，為臨床治療及預后效果的判斷提供一定的參考依據。