超聲檢查子宮內(nèi)膜形態(tài)及其厚度對(duì)預(yù)測(cè)異位妊娠的研究*

賈琳鈺 趙娜 殷利鑫 王惠國 姜思旭 許佳佳 祖莉莉

隨著人口的增長，孕產(chǎn)婦異位妊娠發(fā)生率及死亡率也有上升的趨勢(shì)，大多發(fā)生于早期妊娠的孕婦[1]。迄今為止尚無診斷異位妊娠非創(chuàng)傷性技術(shù)[2]。腹痛伴陰道流血是早期妊娠中發(fā)生異位妊娠的典型癥狀[3]。如何對(duì)未破裂的異位妊娠行早期診斷，本研究對(duì)孕齡期婦女出現(xiàn)腹痛伴陰道流血的均行尿妊娠試驗(yàn)檢查，另外通過對(duì)子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度、盆腔腫塊及血hCG檢測(cè)結(jié)合腹腔鏡、診刮評(píng)估，對(duì)異位妊娠進(jìn)行預(yù)測(cè)及評(píng)估，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次前瞻性研究獲得大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院的批準(zhǔn)，于2016年3月-2018年3月期間，在大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院首次就診時(shí)經(jīng)尿妊娠檢驗(yàn)證實(shí)為懷孕的女性100例，但是在陰式超聲（TVS）上未發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠囊，參與者按照最終診斷被分為異位妊娠組（EP組）69例和宮內(nèi)妊娠組（IUP組）31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：育齡期健康婦女；尿妊娠實(shí)驗(yàn)陽性但陰式彩超未發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠囊者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)疾病；左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%；凝血機(jī)制異常；嚴(yán)重急性或慢性肝炎；嚴(yán)重腎臟疾病；濫用精神藥物；長期大量飲酒。所有參與者均知情并自愿參加本研究者，并簽訂知情同意書，本研究經(jīng)大連市倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 登記后對(duì)患者進(jìn)行病史采集及臨床檢查，使用超聲檢查系統(tǒng)（GE Healthcare，Little Chalfont，UK）， 用 7 MHz傳 感 器 進(jìn) 行 TVS， 可以看到子宮內(nèi)膜形態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、附件區(qū)包塊和宮外妊娠囊的存在。子宮內(nèi)膜分為四類：（1）由三層強(qiáng)回聲層組成的三層形態(tài)（子宮內(nèi)膜三層形態(tài)），由兩個(gè)相間的低回聲層分開；（2）均勻強(qiáng)回聲形態(tài)；（3）不均勻強(qiáng)回聲形態(tài)，即混合回聲形態(tài)伴或不伴有子宮腔內(nèi)積液以及子宮內(nèi)膜中是否有囊性空間；（4）假性囊，即具有弱的回聲邊緣的中心橢圓形，并且缺乏雙重蛻膜標(biāo)志。在矢狀面中線平面上獲得子宮內(nèi)膜厚度，測(cè)量最大前后膜厚度。未知妊娠部位，在附件區(qū)形成妊娠囊時(shí)未出現(xiàn)癥狀，附件區(qū)有包塊的異位妊娠女性，均被收治入院，并同時(shí)測(cè)量了血β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平。所有測(cè)量均使用化學(xué)發(fā)光技術(shù)在一個(gè)指定的檢驗(yàn)室進(jìn)行，按照醫(yī)院方案進(jìn)行密切監(jiān)督、干預(yù)和管理。48 h后重復(fù)測(cè)血清β-hCG，并再次行陰式超聲以尋找宮內(nèi)妊娠或?qū)m外孕的體征。如果β-hCG水平上升了66%以上，患者出院，并于1周后再次行超聲波檢查，以明確是否有妊娠囊及胎兒心搏；如果期間出現(xiàn)腹痛或陰道出血，則盡早行以上檢查。β-hCG水平升高小于66%，維持不變或沒有宮內(nèi)妊娠指征的下降，則被認(rèn)為是異位妊娠或早期自然流產(chǎn)，給予這些孕婦刮宮術(shù)。取出的組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，檢測(cè)出的絨毛膜絨毛提示早期自然流產(chǎn)，未檢測(cè)出絨毛膜絨毛證實(shí)異位妊娠診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。創(chuàng)建ROC曲線確定子宮內(nèi)膜厚度的閾值以診斷異位妊娠，并結(jié)合子宮內(nèi)膜形態(tài)而非均勻強(qiáng)回聲，單獨(dú)計(jì)算9.8 mm厚度子宮內(nèi)膜閾值的預(yù)測(cè)精度，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 100例孕婦情況 55例婦女初步診斷為異位妊娠，其中采用保守治療3例，手術(shù)治療52例。在45位妊娠位置不明的婦女中，無異位妊娠的臨床征象的婦女中21例48 h后β-hCG升高66%以上，診斷為正常宮內(nèi)妊娠，其余24例婦女接受刮宮術(shù)，其中10例診斷為宮內(nèi)妊娠，14例診斷為異位妊娠。

2.2 兩組患者一般情況比較 EP組和IUP組年齡、妊娠周期和經(jīng)產(chǎn)婦比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入院時(shí)以及48 h后，EP組血清β-hCG水平明顯低于IUP組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的輸卵管手術(shù)史、異位妊娠史、不孕癥史以及三聯(lián)征（停經(jīng)、疼痛和出血）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

表1 （續(xù)）

2.3 兩組與最終診斷有關(guān)的不同形態(tài)子宮內(nèi)膜分布比較 EP組異常強(qiáng)回聲和三層形態(tài)子宮內(nèi)膜高于IUP組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而均質(zhì)性高回聲形態(tài)子宮內(nèi)膜在IUP組中較為常見，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組與最終診斷有關(guān)的不同形態(tài)子宮內(nèi)膜分布的比較 例（%）

2.4 69例異位妊娠不同形態(tài)子宮內(nèi)膜的敏感度、特異性以及陽性、陰性預(yù)測(cè)值 不均勻強(qiáng)回聲形態(tài)子宮內(nèi)膜對(duì)EP的診斷具有較高敏感性（76.9%），而三層形態(tài)子宮內(nèi)膜特異性（87.0%）高于不均勻強(qiáng)回聲（64.7%）和均勻強(qiáng)回聲（56.5%）。假性囊腫100%特異性，因?yàn)镮UP組中不存在該形態(tài)。子宮內(nèi)膜形態(tài)在異常強(qiáng)回聲（除同質(zhì)性強(qiáng)回聲模式以外的子宮內(nèi)膜形態(tài)）用于診斷EP時(shí)，具有94.3%的敏感性、78.6%的陰性預(yù)測(cè)值、90.1%的陽性預(yù)測(cè)值。見表3。

表3 69例異位妊娠不同形態(tài)子宮內(nèi)膜的敏感度、特異性以及陽性、陰性預(yù)測(cè)值 %

2.5 ROC曲線分析 在ROC曲線分析中，曲線下面積為 0.741[標(biāo)準(zhǔn)誤差 0.052，95%CI（0.647，0.851）]，子宮內(nèi)膜厚度小于9.8 mm被認(rèn)為是異位妊娠的預(yù)先指標(biāo)（P＜0.001），見圖1。在本研究中，100例患者中，60例子宮內(nèi)膜厚度低于該閾值，在這些女性中59例（98%）女性子宮內(nèi)膜形態(tài)不同于均勻強(qiáng)回聲形態(tài)。當(dāng)把這兩個(gè)預(yù)測(cè)因素結(jié)合時(shí)，EP診斷的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值為100%，陽性預(yù)測(cè)值為86.4%。

圖1 ROC曲線子宮內(nèi)膜厚度對(duì)宮外孕的預(yù)測(cè)

3 討論

受精后，囊胚通常植入子宮腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜，其他地方的植入被認(rèn)為是異位妊娠（EP）[4]。異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，是孕產(chǎn)婦死亡原因之一。對(duì)異位妊娠的早期診斷和早期治療固然可以使患者的存活率和生育保留能力明顯提高，規(guī)避甚至消除異位妊娠的可避免影響因素可以減少異位妊娠的發(fā)生，使部分孕婦免受死亡和生育能力下降的危險(xiǎn)[5]。近年來，有關(guān)異位妊娠影響因素的研究很多，異位妊娠發(fā)生的許多影響因素現(xiàn)在也已經(jīng)非常明確[6]。根據(jù)以往研究表明，流產(chǎn)史、輸卵管手術(shù)史、輸卵管異位妊娠史、生殖道炎癥史、分娩史、輸卵管結(jié)構(gòu)功能異常、吸煙、婚前性行為、應(yīng)用輔助生殖技術(shù)、宮內(nèi)節(jié)育器及口服避孕藥等均是異位妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。其中異位妊娠分為五類：（1）輸卵管妊娠，受精卵因某些原因推遲或受阻于輸卵管內(nèi)，在輸卵管的某一部分著床、發(fā)育，則發(fā)生輸卵管妊娠。輸卵管妊娠是最常見的異位妊娠，占異位妊娠的95%左右，以壺腹部妊娠為最多占50%～70%，其次為峽部占30%～40%，傘部、間質(zhì)部最少見占1%～2%。臨床能否及時(shí)診斷和處理輸卵管妊娠，直接關(guān)系到患者的生命安危和預(yù)后。（2）宮頸妊娠，本病極易誤診為難免流產(chǎn)，多發(fā)生在反復(fù)人流和宮頸損傷者。檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸的特異改變，檢查宮頸呈圓錐形膨大部分?jǐn)U張，有時(shí)暗紅色組織突出、內(nèi)口閉、宮體增大時(shí)應(yīng)考慮此病。若按流產(chǎn)進(jìn)行刮宮時(shí)，遇組織剝離排出困難、出血兇猛或出血不止，應(yīng)警惕宮頸妊娠的可能。（3）殘角子宮妊娠，指受精卵著床在子宮殘角的一種異位妊娠，殘角子宮妊娠多數(shù)在早早孕期即發(fā)生胚胎停止發(fā)育，少數(shù)的病例在妊娠中期會(huì)發(fā)生子宮破裂[8]。典型癥狀與體征出現(xiàn)較晚，婦科檢查時(shí)，在正常子宮旁可捫及質(zhì)地較軟的包塊。有的病例如果未導(dǎo)致子宮發(fā)生破裂則進(jìn)行到妊娠晚期，胎兒即在此時(shí)死亡。因此，本病不易在術(shù)前獲得確診。對(duì)高度懷疑者則應(yīng)積極處理，產(chǎn)前彩色多普勒超聲診斷顯得尤為重要，行剖腹探查術(shù)可以明確診斷。（4）腹腔妊娠，其具有一般妊娠征象。典型的原發(fā)性腹腔妊娠十分罕見，多為繼發(fā)性。妊娠早期出現(xiàn)劇烈腹痛伴休克、陰道出血；妊娠中晚期，隨胎動(dòng)腹痛加劇難以忍受。停經(jīng)后有腹痛是診斷本病的關(guān)鍵。（5）卵巢妊娠，指受精卵在卵巢組織內(nèi)受精和發(fā)育，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，占異位妊娠的0.5%～3.0%。原發(fā)性卵巢妊娠是指卵泡內(nèi)受精后繼續(xù)卵巢內(nèi)發(fā)育，卵巢組織完全包裹胚胎；而繼發(fā)性卵巢妊娠則是指受精卵沿輸卵管逆行到卵巢上，孕卵發(fā)育于卵巢表面或接近卵巢，孕卵囊壁一部分為卵巢組織。常見的臨床表現(xiàn)為下腹疼痛、陰道流血和附件包塊等，一旦破裂則出現(xiàn)腹腔內(nèi)大量的血，常需急診手術(shù)[9]。卵巢妊娠與輸卵管妊娠相似，即使應(yīng)用彩色多普勒超聲也很難確診，需剖腹探查及腹腔鏡檢查[10]。

通過使用經(jīng)陰道超聲檢查（TVS），一個(gè)正常月經(jīng)周期為28 d的女人可以在第4周第3天確定正常的宮內(nèi)孕（IUP）[11]。然而，8%～31%的女性在人絨毛膜促性腺激素（hCG）檢測(cè)陽性時(shí)，無法通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)懷孕，并被標(biāo)記為“著床位置不明的懷孕”。著床位置不明的懷孕是一個(gè)很大的困境，因?yàn)楫愇蝗焉锲屏训娘L(fēng)險(xiǎn)及發(fā)病率很高，到目前為止，沒有準(zhǔn)確的方法來診斷早期妊娠期的異位妊娠[12]。

早先的研究顯示，子宮內(nèi)膜三層形態(tài)在異位妊娠診斷中有62%的靈敏度。因?yàn)楸狙芯繉⒃黾悠渌兞浚灶A(yù)計(jì)有80%的敏感度。在10%精確度上和95%可信度水平下，至少需要60個(gè)樣品，需要100例女性才能達(dá)到60%的陽性標(biāo)準(zhǔn)。本研究調(diào)查了超聲下的子宮內(nèi)膜形態(tài)和厚度對(duì)未知妊娠位置的早孕婦女EP預(yù)測(cè)價(jià)值。研究結(jié)果表明，在形成妊娠囊或附件區(qū)包塊、血清β-hCG值在48 h內(nèi)至少增加66%，卻沒有異位妊娠臨床癥狀時(shí)，子宮內(nèi)膜的形態(tài)和厚度有助于區(qū)分異位妊娠和宮內(nèi)妊娠之間的不同，確定哪些婦女應(yīng)該密切觀察，以便能夠在異位妊娠早期癥狀出現(xiàn)時(shí)給予適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

EP組中的婦女平均血清β-hCG值在入院時(shí)和入院48 h后明顯低于IUP組（P＜0.05）。EP組的血清β-hCG值水平在入院48 h內(nèi)下降。

在本研究中，EP組中做過輸卵管手術(shù)的比例為10%，之前報(bào)道的這一比例為9%和9.3%。另外，EP組中有4%的女性有不孕癥史，且正在進(jìn)行誘導(dǎo)排卵。

之前的三項(xiàng)研究評(píng)估了子宮內(nèi)膜形態(tài)診斷EP的價(jià)值，其中兩項(xiàng)均為回顧性研究，而第三項(xiàng)為前瞻性設(shè)計(jì)，所有三項(xiàng)研究僅對(duì)三層形態(tài)內(nèi)膜進(jìn)行了評(píng)估。在本研究中，三層形態(tài)內(nèi)膜具有與其他研究者研究相似的靈敏度、特異性、預(yù)測(cè)價(jià)值和陰性預(yù)測(cè)值。本研究中，均勻強(qiáng)回聲形態(tài)內(nèi)膜對(duì)預(yù)測(cè)異位妊娠既無特異性也無敏感性。然而，其在對(duì)宮內(nèi)妊娠的預(yù)測(cè)具有較高的診斷價(jià)值。本研究將除均勻強(qiáng)回聲形態(tài)子宮內(nèi)膜以外的幾種形態(tài)子宮內(nèi)膜預(yù)測(cè)精確度相結(jié)合后表明，缺乏均勻強(qiáng)回聲形態(tài)子宮內(nèi)膜可以被較為精確地用來預(yù)測(cè)異位妊娠。

在本研究中，EP組的子宮內(nèi)膜較IUP組明顯更薄，這與以前的研究結(jié)果相一致。ROC曲線分析表明，9.8 mm可以作為子宮內(nèi)膜厚度的閾值來區(qū)分異位妊娠和宮內(nèi)妊娠。

國外研究者在對(duì)6 465例接受體外受精婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度小于9 mm的婦女患異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較子宮內(nèi)膜厚度超過12 mm的女性要高出4倍，評(píng)估了987例未知妊娠位置婦女的子宮內(nèi)膜厚度來預(yù)測(cè)宮內(nèi)妊娠[13]。宮內(nèi)妊娠預(yù)測(cè)的最佳臨界值是子宮內(nèi)膜厚度為10 mm，ROC曲線下面積為0.69[14]。不同研究確定的子宮內(nèi)膜厚度臨界值的變化可歸因于測(cè)量技術(shù)的不同，因此，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行測(cè)量[15]。

由于本研究機(jī)構(gòu)是教學(xué)醫(yī)院和三級(jí)保健中心，因此可以招募到預(yù)計(jì)數(shù)量的患者。然而，仍需進(jìn)一步研究更多的患者，以進(jìn)一步證實(shí)筆者的發(fā)現(xiàn)。對(duì)于那些未知妊娠位置的女性來說，TVS對(duì)子宮內(nèi)膜厚度和形態(tài)的評(píng)估可以幫助確定她們中的哪些人需要密切監(jiān)測(cè)—子宮內(nèi)膜厚度小于9.8 mm或子宮內(nèi)膜形態(tài)不均勻強(qiáng)回聲的需要密切監(jiān)測(cè)。相反，子宮內(nèi)膜較厚（＞9.8 mm）且擁有均勻強(qiáng)回聲形態(tài)子宮內(nèi)膜的女性可以安心，只需定期復(fù)查TVS直至出現(xiàn)宮內(nèi)妊娠囊，避免不必要的干預(yù)。