心力衰竭患者血清NT-proBNP和sST2水平變化及臨床意義

杜 坤，張夢情，鄧 琳，張廣慧

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗科，上海 200092)

心力衰竭(簡稱“心衰”)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈、射血功能受損，心輸出量不能滿足機體代謝需要的臨床綜合征，是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段，患者預(yù)后較差。全世界有超過2 000萬心衰患者，在成年人中心衰患病率為2%[1-2]。在>70歲的老年人群中心衰患病率為10%，是導(dǎo)致老年人群住院及死亡的首要因素之一[3-4]。目前，B型腦鈉肽(BNP)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)是臨床最常用的診斷心衰的生物學(xué)標(biāo)志物，可對心衰進(jìn)行鑒別診斷、風(fēng)險評估、疾病分級及預(yù)后判斷。然而由于心衰的發(fā)生、發(fā)展是多種機制共同作用的結(jié)果，單一使用腦鈉肽對心衰進(jìn)行診斷和評估僅能反映心衰發(fā)生機制的一個方面，且檢測結(jié)果受年齡、性別及腎臟功能等多種因素的影響[5]。因此，亟需尋找其他的生物標(biāo)志物作為腦鈉肽的補充，對心衰患者做出更準(zhǔn)確和完善的評估。隨著相關(guān)研究的深入，近年來，針對輔助診斷心衰的新型生物學(xué)標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，目前，白細(xì)胞介素(IL)-1受體家族成員之一的可溶性ST2(sST2)作為新生的生物標(biāo)志物的代表，與心肌細(xì)胞肥厚及心肌重塑有關(guān)，在心衰的診斷和評估中具有很高的應(yīng)用價值，已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點[6-8]。本研究分析了不同心功能分級患者血清NT-proBNP和sST2水平，分析血清NT-proBNP與sST2的相關(guān)性，旨在探討2種標(biāo)志物對于心衰患者心功能分級評估的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2018年1月本院收治的慢性心衰住院患者202例，其中男111例，女91例；年齡36～91歲，平均(72.3±14.1)歲。按紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級，并根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及體征,結(jié)合超聲心動圖等檢查,心功能級別：Ⅱ級60例，Ⅲ級101例，Ⅳ級41例。按NYHA心功能分級將202患者分為低危組61例(Ⅰ、Ⅱ級)和高危組141例(Ⅲ、Ⅳ級)。心衰的診斷參考2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)心衰診治指南。排除惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重瓣膜疾病、懷孕、自身免疫病、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重腎病、急性心肌梗死、腦中風(fēng)患者等。

1.2標(biāo)本采集 采集患者入院后第2天清晨空腹靜脈全血3～5 mL(無抗凝劑)，4 ℃、4 000 r/min離心10 min分離血清，分離得到的血清置-80 ℃冰箱保存待測NT-proBNP和sST2。所有操作均嚴(yán)格按無菌操作進(jìn)行。

1.3儀器與試劑 Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit、羅氏cobas e411電化學(xué)發(fā)光法儀、日立7600全自動生化分析儀、Philips Ultrasound Diagnostic System iE33儀等。

1.4NT-proBNP和sST2檢測 sST2采用Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit進(jìn)行檢測，NT-proBNP使用羅氏cobas e411電化學(xué)發(fā)光法儀進(jìn)行檢測。兩項生物標(biāo)志物的質(zhì)控品均采用原裝試劑質(zhì)控品，其他常規(guī)生化指標(biāo)采用日立7600全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。批間及批內(nèi)變異系數(shù)<10%。腎小球濾過率估計值(eGFR)應(yīng)用MDRD方程計算得出。所有操作均嚴(yán)格按試劑盒和儀器說明書進(jìn)行。

1.5超聲心動圖檢查 兩組患者的超聲心動圖檢查均于入院后48 h內(nèi)進(jìn)行，由超聲科2名以上經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進(jìn)行操作，超聲心動圖使用Philips Ultrasound Diagnostic System iE33儀器進(jìn)行檢查，記錄的參數(shù)包括主動脈內(nèi)徑(AO)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，室間隔厚度(IVS)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等，記錄的數(shù)值取連續(xù)測量3次后得到的平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別構(gòu)成和伴隨疾病比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而吸煙史、LVEF、NT-proBNP、sST2、超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、eGFR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

2.2血清NT-proBNP、sST2與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性 血清NT-proBNP與sST2水平呈正相關(guān)(r=0.247，P=0.013)，sST2與NYHA分級呈正相關(guān)(r=0.412，P=0.001)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.167，P=0.049)。NT-proBNP與NYHA分級呈正相關(guān)(r=0.536，P=0.001)，與LVEF、eGFR呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.317、-0.385，P=0.001)。見表2。

表2 血清NT-proBNP、sST2與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

注：-表示無數(shù)據(jù)

2.3NT-proBNP、sST2檢測評估心衰患者心功能分級的價值比較 NT-proBNP和sST2檢測評估心衰患者心功能分級的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.824和0.701。與NT-proBNP比較，sST2檢測在評估慢性心衰患者心功能分級方面無明顯優(yōu)勢；二者聯(lián)合檢測評估心衰患者心功能分級的AUC達(dá)0.872，靈敏度和特異度分別達(dá)76.1%和93.3%。見表3、圖1。

表3 NT-proBNP、sST2檢測評估心衰患者心功能分級的價值比較

注：-表示此項無數(shù)據(jù)

圖2 NT-proBNP、sST2評估心衰患者心功能分級的ROC曲線

3 討 論

心衰是多種心血管疾病，如擴(kuò)張性心肌病、缺血性心臟病、冠心病等疾病晚期的共同結(jié)局，發(fā)生機制主要是由于機械損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂、免疫機制受損等因素共同作用導(dǎo)致心室發(fā)生重塑，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、壞死及心肌細(xì)胞纖維化，從而導(dǎo)致一系列心臟功能的衰退[9-10]。

近年來，有研究表明，IL-1受體家族成員之一的可溶性sST2可與配體IL-33結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-33/ST2L信號通路在自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病及慢性炎性反應(yīng)等疾病中均發(fā)揮了重要作用[11-12]；有研究還發(fā)現(xiàn)，該信號通路具有對抗心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化，對抗心肌重塑的作用[13-15]。當(dāng)心肌細(xì)胞收到牽張刺激時心肌細(xì)胞sST2表達(dá)量增加，sST2作為競爭受體與ST2L競爭結(jié)合IL-33從而阻斷其對心臟的保護(hù)作用。以上機制說明，sST2水平增高可能與潛在的心血管病事件有關(guān)[16-17],因此，研究和檢測血清sST2水平對心衰的診斷、評估及預(yù)后判斷具有一定的指導(dǎo)意義。2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會心衰指南和2014年中國心衰診斷和治療指南將sST2引入生物標(biāo)志物的推薦之中。2個指南均推薦反映心肌纖維化的生物標(biāo)志物——sST2可用于危險分層的判斷，并均推薦聯(lián)合應(yīng)用多種生物標(biāo)志物指導(dǎo)心衰的診斷和治療[18-19]。

本研究根據(jù)NYHA分級將住院患者分為兩組，高危組與低危組比較，血清NT-proBNP、sST2水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過Spearman相關(guān)性分析顯示，血清NT-proBNP、sST2水平與LVEF、NYHA均呈正相關(guān)，提示心衰的嚴(yán)重程度隨血清中2種生物標(biāo)志物水平的升高而增大。本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP與eGFR呈負(fù)相關(guān)，而腎功能不全是心衰患者常見并發(fā)癥，單獨使用NT-proBNP不利于對心衰合并腎功能不全患者進(jìn)行準(zhǔn)確的危險分層以評估和判斷預(yù)后。sST2與eGFR無關(guān)，與國外相關(guān)研究結(jié)果相符[20-22]，說明對心衰合并腎功能不全患者應(yīng)用sST2價值優(yōu)于NT-proBNP，是對NT-proBNP的有力補充。

目前，大部分研究集中于NT-proBNP、sST2對心衰的診斷和預(yù)后評估[23-25]，然而聯(lián)合應(yīng)用2種標(biāo)志物對已知心衰患者的心功能分級評估價值研究較少，本研究結(jié)果顯示，NT-proBNP和sST2檢測評估心衰患者心功能分級的AUC分別為0.824和0.701。與NT-proBNP比較，sST2檢測在評估慢性心衰患者心功能分級方面無明顯優(yōu)勢；二者聯(lián)合檢測評估心衰患者心功能分級的AUC達(dá)0.872，靈敏度和特異度分別達(dá)76.1%和93.3%。與目前相關(guān)研究結(jié)論相符合[26-27]，提示對已知心衰患者的心功能進(jìn)行分級，生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用可提供更加準(zhǔn)確的信息。

由于心衰的發(fā)生、發(fā)展是多種機制共同作用的結(jié)果，而不同的生物學(xué)標(biāo)志物有其獨特的生物學(xué)特性和作用機制，如能多指標(biāo)聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測可將對心衰的鑒別診斷、心功能分級評估及預(yù)后判斷提供更加詳實而客觀的依據(jù)。

本研究還存在一些不足：(1)納入的樣本量較小，且為單中心研究，研究結(jié)果存在一定的片面性。(2)本研究為橫斷面研究，未能監(jiān)測不同生物標(biāo)志物的動態(tài)變化來分析指標(biāo)變化對心衰患者治療和預(yù)后的影響。(3)納入研究的樣本為心衰患者，沒有加入排除心衰但存在其他心臟疾病的患者進(jìn)行研究，分析其他心臟疾病對該生物標(biāo)志物水平的影響。因此，需在今后的工作中更加繼續(xù)深入研究。

4 結(jié) 論

血清NT-proBNP、sST2水平與心衰患者心功能分級密切相關(guān)，與NT-proBNP比較，sST2受腎功能影響較小。聯(lián)合檢測NT-proBNP 和sST2有助于提高心衰患者心功能分級評估的準(zhǔn)確性，是對NT-proBNP的良好補充。