WHOⅢ級腦膜瘤術后復發的相關因素

李東明 孫紅衛

鄭州大學第一附屬醫院神經外科（鄭州450052）

世界衛生組織將腦膜瘤分為三類：良性腦膜瘤（WHOⅠ級）、非典型腦膜瘤（WHOⅡ級）及WHOⅢ級腦膜瘤。其中大多數腦膜瘤為WHOⅠ級腦膜瘤，WHOⅢ級腦膜瘤罕見，約占全部腦膜瘤的1%～3%［1-2］。WHOⅢ級腦膜瘤臨床中較為少見，術后復發率高，但國內外文獻中對于影響腫瘤復發的相關因素未給出明確結論。本研究回顧性分析了我科2011年9月至2017年10月收治的45 例WHOⅢ級腦膜瘤患者的臨床及隨訪資料，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集從2011年9月至2017年10月我院診斷為WHOⅢ級的腦膜瘤患者45 例，男22例，女23 例，年齡8～84 歲，中位值48（P25：39.5，P75：64）歲。主要臨床表現：頭痛21 例，頭暈6 例，肢體活動障礙8 例，視力下降1 例，癲癇3 例，其他6例。瘤周水腫38例，腫瘤最大直徑為30～95 mm，中位值59（P25：41.5，P75：69）mm。Ki-67 指數5%～80%，中位值30%（P25：25%，P75：60%）。術前KPS評分10～90 分，中位值80（P25：70，P75：90）分。21 例患者腫瘤侵犯周圍結構（包括靜脈竇、顱骨、皮膚），13 例患者有非WHOⅢ級腦膜瘤切除手術史。腫瘤位于大腦半球凸面27 例，竇鐮旁8 例，蝶骨嵴2 例，橋小腦角區2 例，小腦3 例，側腦室三角區2 例，鞍結節1 例。45 例均行MRI 檢查，多表現為不規則團塊狀，其中囊變15 例，瘤周水腫38 例，瘤內出血2 例，增強后均明顯強化，其中均勻強化8 例，不均勻強化35 例，環形強化2 例（圖1）。

圖1 典型影像學表現Fig.1 Typical imaging manifestations

1.2 治療方法 患者均行顯微外科手術治療，手術方式由腫瘤位置決定，鞍結節及蝶骨嵴部位采用翼點入路，其他幕上腫瘤依據病變位置采用相應的瓣狀切口，橋小腦角部位采用乙狀竇后入路，小腦部位采用正中入路或旁正中入路。手術切除程度按Simpson 分級法，Ⅰ級切除16 例，Ⅱ級切除15 例，Ⅲ級切除2 例，Ⅳ級切除12 例，Ⅰ～Ⅲ級認為腫瘤全切，Ⅳ～Ⅴ級為部分切除。23 例患者術后行常規放療治療。

1.3 隨訪 通過門診、電話對患者進行隨訪，終點事件定義為復發與否，通過臨床和影像學檢查評判復發，隨訪時影像學檢查發現腫瘤全切后患者原手術部位再次出現腫瘤生長或部分切除患者殘余病灶組織較之前增大定義為復發。無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）為手術次日至復發的時間，失訪或隨訪結束未有復發的作為結尾值。

1.4 統計學方法 運用SPSS 21.0 統計軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier 生存分析來評估各項指標與復發的相關性，繪制相應的生存曲線圖，對單因素分析有意義者采用COX 回歸分析來確定是否為惡性腦膜瘤復發的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪時間為1～66 個月，中位時間9 個月（P25：4，P75：25）；無復發生存期為1～66 個月，中位時間為7 個月（P25：2.5，P75：19.5）；共23 例（51.1%）復發，1年復發率40.0%，2年復發率48.9%，3年復發率51.1%。

2.2 單因素分析結果 腫瘤位于非凸面、術后未行放療、腫瘤侵犯周圍結構、腫瘤未大體全切的患者，術后復發率高（P＜0.05）。見表1、圖2～5。

2.3 多因素分析結果 多因素COX 回歸發現腫瘤部位（P= 0.011）及手術切除程度（P= 0.002）具有統計學意義。見表2。

3 討論

WHOⅢ級腦膜瘤比WHOⅠ級和WHOⅡ級腫瘤具有更多的血供，多累及附近正常的組織結構，大大增加了手術切除難度及手術風險，術后復發率高［3-4］。由于WHOⅢ級腦膜瘤臨床中較為罕見，國內外對于影響WHOⅢ級腦膜瘤復發的相關因素有較大爭議。

3.1 性別、年齡、既往非惡性腦膜瘤手術史與復發 對于性別是否會影響WHOⅢ級腦膜瘤的復發的相關研究較少，本次研究對性別的單因素分析結果無統計學意義，這與CHAMPEAUX 等［5］研究結果一致。DURAND 等［6］研究表明年齡是判斷惡性腦膜瘤復發的獨立危險因素，年齡越大復發的風險越高。本次研究的單因素分析結果表明年齡與腫瘤復發無相關性。本研究共有13 例患者有非WHOⅢ級腦膜瘤手術史，單因素分析無統計學意義，這與CHAMPEAUX 等研究結果相一致［5］。

表1 臨床因素與復發的Kaplan-Meier 生存分析Tab.1 Kaplan-Meier survival analysis of clinical factors and recurrence

圖3 放療對腫瘤復發的影響Fig.3 Effect of radiotherapy on tumor recurrence

圖4 侵犯對腫瘤復發的影響Fig.4 Effect of invasion on tumor recurrence

圖5 手術切除程度對腫瘤復發的影響Fig.5 Effect of extent of resection on tumor recurrence

3.2 部位與復發 WHOⅢ級腦膜瘤的復發與位置是否有關，ZHU 等［7］認為腫瘤部位是影響預后的獨立危險因素，但DURAND 等［6］研究發現腫瘤位置與預后無關。本研究著重探討腫瘤位于凸面是否會對術后復發產生影響，結果顯示凸面組患者復發率小于非凸面組復發率（圖2）。單因素分析及多因素分析結果均顯示其結果具有統計學意義。本研究發現腫瘤是否位于凸面是判斷WHOⅢ級腦膜瘤復發的獨立危險因素。

表2 腫瘤復發的多因素COX 回歸分析結果Tab.2 Multivariate COX regression analysis of tumor recurrence

3.3 術后放療和復發 術后放療是否會影響腫瘤的復發，目前尚無法明確證實，但術后放療仍被視為術后的標準治療措施。周良輔［8］認為惡性腦膜瘤和非典型腦膜瘤術后的輔助放療，可延緩復發。有學者發現放療是判斷惡性腦膜瘤預后的獨立影響因素，但有部分學者發現惡性腦膜瘤患者在控制其他相關因素后未發現輔助放療的治療作用［6，9-10］。本研究單因素分析結果顯示放療后復發率低于未放療組復發率（圖3）。但多因素分析結果無統計學意義。因此，術后放療可能會影響腫瘤的復發，但是不能作為預測其復發的獨立因素。

3.4 侵犯與復發 WHOⅢ級腦膜瘤由于其生長特點，與腦組織邊界不清，且常侵犯周圍其他組織，腫瘤最常見的侵犯部位有硬膜、顱骨、靜脈竇及皮下組織等，甚至發生遠處轉移及蛛網膜下腔播散等。本研究中共有21 例侵犯周圍其他組織及結構，其復發率高于未侵犯組復發率（圖4）。單因素分析有統計學意義，但多因素COX 分析并無統計學意義。因此，本研究認為腫瘤是否侵犯周圍其他組織及結構可能影響其復發，但不是預測WHOⅢ級腦膜瘤患者復發的獨立因素。

3.5 手術切除程度與復發 無論是良性腦膜瘤還是惡性腦膜瘤，外科手術是首選治療方法，通常第一次手術被認為是最重要的一次手術治療，能做到全切除時盡量做根治性切除手術，以減少復發［11-13］。有研究［14］發現手術切除程度與惡性腦膜瘤的預后密切相關，全切除腫瘤能有效減少腫瘤的復發率。但手術全切腫瘤的患者術后并發癥的發生風險明顯增加。本研究中手術全切組復發率遠低于非全切組復發率（圖5）。單因素分析及多因素COX 回歸分析結果均有統計學意義。因此，手術切除程度是預測WHOⅢ級腦膜瘤復發的獨立因素。

3.6 腫瘤大小、瘤周水腫、術前KPS評分及Ki-67指數與復發 對于WHOⅠ～Ⅱ級腦膜瘤，有研究［15-16］發現腫瘤大小與復發相關。但是WHOⅢ級腦膜瘤腫瘤大小與復發是否相關，各學者觀點不一。本研究中單因素分析結果顯示腫瘤大小與復發無相關性。瘤周水腫可能與腫瘤體積、部位、組織類型、血供類型、靜脈回流和與周圍組織分界面破壞有關，也有研究［8］認為水腫可能是血腦屏障破壞或腫瘤自身分泌有關。對于瘤周水腫是否會影響腫瘤復發，本研究單因素分析無統計學意義。國內外有研究［17-19］表明Ki-67 指數與術前KPS 評分可作為預測惡性腦膜瘤預后的因素，Ki-67 指數越高或術前KPS 評分越低，復發的可能性越高。但國內外有部分學者［3，20］發現Ki-67 指數及術前KPS 評分與腫瘤復發無關。本研究中單因素分析表明術前KPS 評分及Ki-67 指數與腫瘤復發均無相關性。綜上所述，對于WHOⅢ級腦膜瘤，手術切除程度及腫瘤是否位于凸面可作為預測腫瘤復發的獨立危險因素，是否累及其他組織結構以及術后是否行放療可能影響患者復發，但是不能作為預測腫瘤復發的獨立危險因素。手術中盡可能全切腫瘤是首選治療方式，術后輔助放療是必不可少的治療方法。本研究缺少藥物治療的相關研究，今后將繼續進一步的臨床研究來確定藥物治療的有效性以及其對術后復發的影響。