未足月胎膜早破合并宮內(nèi)感染危險因素分析及其預(yù)測模型

黃艷 周杜娟 徐雁 夏宏林

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州市立醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2檢驗科（安徽宿州234000）

滿37周后在臨產(chǎn)前發(fā)生的胎膜破裂，稱為足月胎膜早破（PROM），而未足月胎膜早破（PPROM）是指發(fā)生在37 周前的胎膜早破，近年來在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病率大約為2.0%～3.5%，是常見產(chǎn)科妊娠并發(fā)癥，也是導(dǎo)致早產(chǎn)兒病死的危險因素之一［1］。由于PPROM合并宮內(nèi)感染時，大多數(shù)孕婦表現(xiàn)無臨床癥狀，對于臨床產(chǎn)科醫(yī)生難以做出早期診斷和預(yù)防，結(jié)果可導(dǎo)致患者凝血機(jī)制發(fā)生變化以及不良妊娠結(jié)局產(chǎn)生，包括新生兒肺炎、新生兒敗血癥等［2］。因此，進(jìn)行早期預(yù)測PPROM 合并宮內(nèi)感染孕產(chǎn)婦，并給予及時預(yù)防治療，是降低圍生期病死率和發(fā)病率的關(guān)鍵［3］。但是目前對于PPROM 合并宮內(nèi)感染診治及預(yù)防不是很滿意，因此探討PPROM 合并宮內(nèi)感染的發(fā)病危險因素。目前國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，NLR（中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值）是重要的早期感染炎性指標(biāo)，與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)［4］。也有少量文獻(xiàn)報道［5］NLR 升高，與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險有一定相關(guān)性，提示母體已經(jīng)存在低度全身炎癥反應(yīng)。少數(shù)專家［6］認(rèn)為PPROM 感染者，紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）可以升高；但是很少聯(lián)合研究NLR切點值及RDW、PCT水平是否與PPROM 合并宮內(nèi)感染風(fēng)險因素存在關(guān)系，并對其建立預(yù)測模型，這對高危人群進(jìn)行早期預(yù)防，以期盡早采取有效防治措施，對降低PPROM 發(fā)生率以及圍產(chǎn)兒死亡率具有重要意義。本研究旨在探討通過檢測中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte radio，NLR）、RDW 和PCT 的水平與發(fā)生PPROM 合并宮內(nèi)感染孕婦危險因素關(guān)系，分析其在早期宮內(nèi)感染時NLR、RDW 及PCT 的水平，探討建立早期宮內(nèi)感染預(yù)測模型，為臨床產(chǎn)科醫(yī)生有效干預(yù)預(yù)防、降低PPROM 合并感染發(fā)病率，改善妊娠結(jié)局，為采取精準(zhǔn)治療措施提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2018年1月至2018年8月來自我院產(chǎn)科住院分娩的PPROM 患者61例，年齡21～35 歲，孕周28～37 周，其中40 例PPROM 合并宮內(nèi)感染患者，21 例PPROM 未感染患者。31 例足月胎膜早破（PROM），年齡20～36歲，孕周37～42 周；并選取同期在我院分娩的正常孕產(chǎn)婦30 例為健康對照組，年齡21～35 歲，孕周38～41 周。研究對象在孕前均無心臟、肝臟、腎臟、凝血功能障礙者以及自身免疫性疾病等并發(fā)癥患者。PPROM、PROM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照胎膜早破的診斷與處理指南（2015）［7］。合并宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考謝幸、茍文麗主編第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》［8］。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有入選研究對象均于入院后，進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查，靜脈采血3 mL 后，一支放入未加抗凝劑的紅色蓋的試管中，在37 ℃溫浴30 min 左右，離心速度為3 000 r∕min 離心10 min，分離出血清選取無黃疸、脂血、溶血的標(biāo)本送我院檢驗科檢測相關(guān)指標(biāo)，另一只放入加EDTA-K2抗凝劑的紫色蓋的試管中。

1.2.2 檢測方法 PCT 的檢測采用采用上轉(zhuǎn)發(fā)光法（UPT）測定，按說明書操作，PCT 臨界值為0.5 ng∕mL。應(yīng)用日本希森美康公司（Sysmex-2100）全自動血細(xì)胞分析儀，采用電阻法與激光計數(shù)相結(jié)合的原理，檢測紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）和白細(xì)胞計數(shù)（WBC），并RDW 和計算NLR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗，呈正態(tài)分布的計量資料，運用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組差異采用t檢驗，多組組間差異采用單因素方差分析；篩選合適的自變量（納入標(biāo)準(zhǔn)α ＜0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)α ＞0.1），建立多因素分析預(yù)測PPROM合并宮內(nèi)感染危險因素Logistic 回歸模型，對其發(fā)生危險因素進(jìn)行逐步回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若資料符合正態(tài)分布運用Pearson 相關(guān)性分析；并繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料分析 3組在年齡、產(chǎn)次、孕次、妊娠期合并糖尿病、BMI 比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；而3組在宮內(nèi)感染、流產(chǎn)及引產(chǎn)史、RDW、PCT、NLR 比較，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 未足月胎膜早破組、足月胎膜早破組與正常對照組基本臨床資料比較Tab 1 Comparison of basic clinical data between preterm premature rupture of membranes and preterm premature rupture of membranes ±s

表1 未足月胎膜早破組、足月胎膜早破組與正常對照組基本臨床資料比較Tab 1 Comparison of basic clinical data between preterm premature rupture of membranes and preterm premature rupture of membranes ±s

項目∕分組年齡（歲）產(chǎn)次孕次宮內(nèi)感染［例（%）］流產(chǎn)及引產(chǎn)史［例（%）］妊娠期糖尿病［例（%）］妊娠期高血壓病史［例（%）］BMI（kg∕m2）RDW NLR PCT（ng∕mL）正常對照組（n=30）27.767±2.825 1.133±0.346 2.267±0.640 1（3.33）1（3.33）1（3.33）3（10.00）275.4±3.81 12.943±0.958 1.267±0.266 0.234±0.107未足月胎膜早破組（n=61）26.967±3.027 1.213±0.413 2.131±0.741 40（65.57）18（29.51）5（8.20）25（40.98）25.05±2.41 15.761±2.382 3.124±0.853 0.601±0.293足月胎膜早破組（n=31）28.194±3.420 1.258±0.445 2.161±0.688 2（6.45）5（16.13）4（12.90）7（22.58）25.86±2.82 14.813±1.882 1.858±0.736 0.332±0.275 F∕χ2值1.802 0.744 0.377 49.231 9.049 1.856 10.194 0.456 20.066 76.153 31.432 P 值0.169 0.478 0.687 0.000 0.011 0.395 0.006 0.641 0.000 0.000 0.000

2.2 臨床、檢驗指標(biāo)Logistic 回歸分析 以是否為PPROM 合并宮內(nèi)感染做為二分類因變量，以是否妊娠期高血壓病史、是否流產(chǎn)及引產(chǎn)史、PCT、NLR 及RDW 作 為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：PCT、NLR 及RDW 是影響PPROM合并宮內(nèi)感染獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中NLR 相對危險度（OR）高達(dá)26.027；而妊娠期高血壓病史和流產(chǎn)、引產(chǎn)史相關(guān)性不大被剔除（P＞0.01），排除妊娠期高血壓病史以和流產(chǎn)、引產(chǎn)史后，再對PCT、NLR 及RDW 進(jìn)行Logistic 逐步回歸分析，獲得PPROM 合并宮內(nèi)感染概率值回歸方程為：Logit（P）=ln（P∕1-P=-1.549+2.779（PCT）+3.501（NLR）+3.019（RDW）。見表2。

表2 PPROM 合并宮內(nèi)感染Logistic 回歸模型分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression model analysis of PPROM combined with intrauterine infection

2.3 孕婦血清PCT、RDW 以及NLR 水平在各組間比較 PCT、RDW 以及NLR 水平，呈現(xiàn)正態(tài)分布，采用表示；結(jié)果顯示PPROM 合并宮內(nèi)感染組、PPROM 未感染組PCT、RDW 以及NLR 水平高于正常對照組（F=88.848、66.134、104.661，P＜0.05），其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 PPROM 合并宮內(nèi)感染組、未感染組與正常對照組PCT、RDW 以及NLR 水平比較Tab.3 Comparison of PCT，RDW and NLR levels in PPROM combined with intrauterine infection group，uninfected group and normal control group ±s

表3 PPROM 合并宮內(nèi)感染組、未感染組與正常對照組PCT、RDW 以及NLR 水平比較Tab.3 Comparison of PCT，RDW and NLR levels in PPROM combined with intrauterine infection group，uninfected group and normal control group ±s

組別正常對照組PPROM 合并宮內(nèi)感染組PPROM 未感染組F 值P 值MS 組內(nèi)值例數(shù)30 40 21 PCT（ng∕mL）0.234±0.107 0.756±0.231 0.303±0.114 89.848 0.000 8.292 RDW 12.943±0.958 16.923±0.958 13.552±0.607 66.134 0.000 7.411 NLR 1.267±0.266 3.436±0.799 2.511±0.589 104.661 0.000 72.016

2.4 PPROM 合并宮內(nèi)感染組NLR 與RDW、PCT的相關(guān)性分析 為進(jìn)一步明確PPROM 合并宮內(nèi)感染NLR 與RDW、PCT 相關(guān)性，將NLR 與RDW、PCT 分別進(jìn)行雙變量Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示NLR 與RDW 呈正相關(guān)（r= 0.549，P＜0.05），NLR 與PCT 呈正相關(guān)（r=0.528，P＜0.05），其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

2.5 PPROM 合并宮內(nèi)感染組孕婦血清PCT、RDW 及NLR 的預(yù)測危險因素效能比較 綜合臨床及其它輔助診斷檢查為基礎(chǔ)，1-特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)，在SPSS 13.0 軟件上對NLR、PCT 與RDW 來繪制ROC 曲線圖（圖2），并計算曲線下面積（表4），結(jié)果顯示ROC 曲線形面積（AUC）PCT 、RDW 及NLR 分別為0.830、0.977、0.988，與PPROM組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。當(dāng)RDW、PCT、NLR 診斷臨界值分別取15.10、0.518、3.588 時，其診斷效能最高，敏感性分別為90%、100%、100%，特異性分別為85.7%、66.7%、76.2%；約登指數(shù)分別為0.757、0.667、0.762。

2.6 破膜時間與PPROM 合并感染的關(guān)系分析結(jié)果顯示：PPROM 合并宮內(nèi)感染組破膜時間與PPROM 未感染組破膜時間比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.046，P=0.829）。見表5。

圖1 NLR 與RDW、PCT 相關(guān)性分析Fig.1 NLR and RDW，PCT correlation analysis

圖2 PCT、RDW 及NLR 對預(yù)測PPROM 合并宮內(nèi)感染的危險因素ROC 曲線Fig.2 ROC curve of PCT，RDW and NLR for predicting the risk factors of PPROM combined with intrauterine infection

表4 PCT、RDW 及NLR 對預(yù)測PPROM 合并宮內(nèi)感染危險因素ROC 曲線下面積結(jié)果Tab.4 Results of PCT，RDW and NLR in predicting the risk factors of PPROM combined with intrauterine infection

2.7 PPROM 合并感染組治療前后血清 PCT、RDW 及NLR 變化 PPROM 合并宮內(nèi)感染組PCT、RDW 及NLR 治療前與治療后相比較，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 11.667、10.534、8.733，P＜0.05）。見表6。

表5 PPROM 合并感染組與未感染組破膜時間關(guān)系Tab.5 Relationship between rupture time of PPROM co infected group and uninfected group

表6 PPROM 合并感染組治療前后血清PCT、RDW 及NLR 變化Tab.6 Changes of serum PCT，RDW and NLR levels in PPROM co infection group before and after treatment

3 討論

引起PPROM 好發(fā)原因很多，目前對其發(fā)病機(jī)制也不是很清楚，很多文獻(xiàn)資料顯示，PPROM 的重要發(fā)病因素可能與感染有關(guān)［9］。對患者的診治目標(biāo)是早期預(yù)防和安全地延長孕周［10］。臨床上對早期防治PPROM 合并宮內(nèi)感染，并對癥治療，降低新生兒的宮內(nèi)感染機(jī)率尤為重要。降鈣素原（PCT）是降鈣素的前肽，在正常人血液中PCT 濃度很低，有研究顯示，PCT 是重要感染指標(biāo)，在感染開始后的2～3 h 血液中PCT 濃度即可升高，具有很高的早期感染臨床診斷價值［11］。NLR 能快速反映患者早期免疫炎癥狀態(tài)的指標(biāo)［12］。而RDW是反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性參數(shù)，炎癥作用可能導(dǎo)致RDW 升高，常伴有局部及全身的炎癥反應(yīng)［3］。

本研究結(jié)果顯示，PPROM組在宮內(nèi)感染、流產(chǎn)及引產(chǎn)史、RDW、PCT、NLR 與足月胎膜早破組、正常對照組胎膜早破組相比，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這表明宮內(nèi)感染可能是導(dǎo)致PPROM重要影響因素。這可能與子宮頸與陰道間存在微生物，產(chǎn)生水解酶，對胎膜細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解從進(jìn)而減少膠原纖維水平，增加胎膜的脆性［13］。進(jìn)行Logistic 逐步回歸分析顯示，NLR、RDW 及PCT是影響PPROM 合并宮內(nèi)感染獨立危險因素，其中NLR 相對危險度（OR）高達(dá)26.027，這表明檢測NLR 水平，對早期預(yù)測PPROM 合并宮內(nèi)感染具有一定臨床意義。TOPRAK 研 究［14］認(rèn)為，NLR 是PPROM 合并感染早期防治指標(biāo)，這與本研究一致。通過SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件分析獲得，NLR 的AUC 曲線下面積高于RDW、PCT 的曲線下面積，當(dāng)NLR 界點值為3.588，相比PCT、RDW，AUC 曲線下面積高達(dá)0.988，約登指數(shù)為0.762。進(jìn)一步表明NLR 在預(yù)PPROM 合并早期宮內(nèi)感染危險因素要優(yōu)于RDW 和PCT；通過相關(guān)性分析，結(jié)果顯示在預(yù)測PPROM 合并早期感染危險因素時，NLR 與RDW、PCT 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為0.549，0.528，P＜0.05，說明NLR 與RDW、PCT 較好的相關(guān)性，這表明在預(yù)測PPROM 合并早期宮內(nèi)感染時，如果NLR 聯(lián)合RDW、PCT 檢測具有一定臨床意義。USMAN 也認(rèn)為，在動靜脈瘺感染患者中NLR 與RDW 呈正相關(guān)［15］。此外，發(fā)現(xiàn)PPROM 合并宮內(nèi)感染組破膜時間與其未感染組破膜時間相比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.046，P=0.829），這表明破膜時間與PPROM 宮內(nèi)感染與否無相關(guān)性。但是，本研究結(jié)果顯示，PCT、RDW 及NLR 指標(biāo)在PPROM 合并宮內(nèi)感染治療前后相比較，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明，我們在實際工作中，如果聯(lián)合此標(biāo)志物，可以對PPROM 合并宮內(nèi)感染防治具有一定的臨床價值。本研究不足之處，主要包括：（1）只研究了NLR、RDW、PCT 與PPROM 合并宮內(nèi)感染危險因素的關(guān)系，未涉及其致病的機(jī)制研究。（2）樣本量收集有限，研究對象沒有考慮區(qū)域的差別，對其影響危險因素的關(guān)系還需臨床大樣本實驗來進(jìn)一步研究證實。（3）沒有做雙盲實驗，可能會對實驗結(jié)果產(chǎn)生一些偏差。

綜上所述，NLR、RDW 和PCT 超過界點值時，可增加PPROM 合并宮內(nèi)感染的發(fā)病風(fēng)險，對其高危人群進(jìn)行早期預(yù)防措施，包括應(yīng)用抗生素以及結(jié)合臨床是否采取終止妊娠等措施來預(yù)防宮內(nèi)感染的發(fā)生。這為采取精準(zhǔn)治療措施提供理論依據(jù)，可以在一定程度上改善妊娠結(jié)局，值得臨床產(chǎn)科醫(yī)生推廣應(yīng)用。