血漿氨基末端腦鈉肽前體在肺心病導致心力衰竭中的作用研究

李寶金

255311淄博市周村區王村鎮中心衛生院

心臟疾病中的重要生物學標記物有利鈉肽、心房鈉尿肽、腦鈉肽(BNP)、C型利鈉肽等物質。對于BNP 和心鈉素的合成和分泌，主要刺激為心室壁應力，心室肌細胞構成了BNP 相關性肽的主要來源。在心室衰竭心室中的血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的生成表達水平為上調狀態，并且局限于心肌梗死周圍的區域。NT-proBNP 通過高血流速度的器官(肌肉、肝臟和腎臟)進行被動清除。NT-proBNP 比BNP 的半衰期要長并且在血液中濃度高。BNP 和NT-proBNP往往在婦女中濃度較高，而在肥胖的個體則較低。在老年人中以及在左心室心動過速、右心室超負荷，還有心肌缺血、低氧血癥、腎功能不全、肝硬化、敗血癥和感染時濃度也較高[1]。

NT-proBNP 在心衰的診斷和預后方面均有用處，被認為在心臟衰竭中是一個金標準生物標記，與BNP 相似。NT-proBNP 對于由急性和慢性心衰導致的死亡具有較強的預后價值，界值(cut-off point)300 pg/mL 具有99%的敏感性、60%的特異性，并且具有98%的陰性預測值(negative predictive value NPV)，有利于排除急性心衰。NT-proBNP 還能夠預測短期或長期伴有可疑性或確定的心血管疾病(Cardiovascular diseases CVD)患者生存率。同樣利鈉肽對于右心室功能障礙也是預后性標記物，它們源于右心室負荷過重的心肌被牽拉而導致釋放[2]。

在1981年，Bold 和其同事觀察到，將心房組織的浸取物注射入大鼠可導致大量的尿液生成。Flynn后來證明起作用的因子為心鈉素(ANP)，ANP為一個含有一個二硫鍵的28 氨基酸肽類物質，組成環狀結構。10年后，Matsuos的研究小組證明ANP 樣鈉尿肽可從豬的腦組織中提取，因此命名為腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。正常條件下，BNP 等神經肽類最初起源于心房。在左心室功能障礙、心室肥大和慢性血液動力學壓力或容量過度負荷的患者中，心室肌細胞承受形態學改變并且重新表達幾種肽類物質，包括心鈉肽(ANP)和BNP。在大多數的循環血液中，BNP來源于處在病理生理條件下的心室組織，此外ANP 在心肌組織、腦組織和胃腸道、肺部還有腎上腺組織中也有表達，BNP在心肌組織、腦組織和腎上腺組織中也可以進行表達。臨床研究中，相比較于ANP，BNP 和NT-proBNP 可以作為更加優良的診斷標記物進行應用。BNP 和NT-proBNP 對于心力衰竭患者的風險分級和診斷，以及在其他的心臟疾病或非心臟疾病的優越性在最近的20年中得到了廣泛的研究[3]。

在關于細胞內儲存和分泌機制方面，兩個心臟利鈉肽系統具有明顯的差異性。ANP儲存于心房顆粒，并且在心房受到牽張的情況下伴隨著ANP 相關性肽快速流出。ANP 肽類物質的重新合成由ANP 基因激活后比較慢得完成。相比之下，NT-proBNP 可通過快速的機制來合成。這意味著僅有少量的BNP、NT-proBNP被儲存于顆粒和細胞內，當肽類物質分泌被要求增加時可以依賴于BNP 基因的激活來完成快速合成。 與ANP 相比，NT-proBNP 基因的激活發生更為迅速。心房中的正常組織為NT-proBNP 和BNP的主要來源。然而隨著慢性心力衰竭中慢性心肌細胞被牽張，NT-proBNP 和BNP的表達水平上調。在發生心肌梗死后，相比較于ANP 的生成，心室BNP 的生成大幅度上調[4]。

在BNP 和NT-proBNP 釋放入血液后，BNP 與NT-proBNP 的分化逐漸明顯，BNP在血液中被積極地清除，具有被動清除機制。NT-proBNP 更多地通過具有高血流量的器官(如肌肉、肝臟、腎臟)被動地清除。BNP 的代謝半衰期為13～20 min。BNP的清除包括2條通路：通過中性肽鏈內切酶進行酶的降解和通過鈉尿肽受體C受體介導的內攝作用，隨后被溶酶體降解。中性肽鏈內切酶廣泛分布于內皮細胞、心肌細胞和成纖維細胞的表面。中性肽鏈內切酶可分裂鈉尿肽，通過打開肽類物質的環狀結構將其鈍化。NPR-C是可以進行大量表達的鈉尿肽受體，位于幾種組織內包括血管內皮和平滑肌、心臟和腎上腺。BNP也通過具有高血流量的器官進行被動的消除，如腎臟。NT-proBNP可在血漿中被快速降解。 BNP 和NT-proBNP 有許多的特征，NT-proBNP與BNP 的水平往往在婦女中較高，在肥胖者中降低。在肥胖者中可能是因為利鈉肽分泌具有缺陷或在脂肪組織中的清除受體具有缺陷。兩種肽類物質的血漿水平隨著年齡增加而增加，機制可能為心臟功能或腎功能下降導致BNP 和NT-proBNP 的被動清除減慢[5]。

BNP 和ANP 具有相似的生理學作用。它們通過協調中樞和末梢作用控制著液體和電解質動態平衡。在腦干中的BNP 和ANP 可降低交感神經張力；在下丘腦，BNP 和ANP 可降低精氨酸血管加壓素的分泌和促腎上腺皮質激素的分泌；在鄰近第三腦室的區域可抑制食欲和水的攝入。