血液灌流對氧化樂果中毒患者血液ChE活性影響及毒物清除作用評價

付晶，施陽，王一凡，許海東，代正

(四川省人民醫院，1.急診內科；2.急診監護室，四川 成都 610000)

氧化樂果又名氧樂果，化學名O,O-二甲基-S-[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]硫代磷酸酯，對害蟲、螨類等具有很強的觸殺作用，廣泛應用于農業生產。我國是農業大國，氧化樂果所致的急性有機磷農藥中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)十分常見[1]。最新《急性有機磷農藥中毒診治臨床專家共識》(2016年)[2]明確指出：我國有機磷農藥譜使用廣泛，包括氧化樂果、敵敵畏、甲胺磷、1 605等數十種，且作為世界范圍內AOPP高發國家，占臨床中毒病例的20%～50%，病死率可達3%～40%。已有臨床經驗表明，氧化樂果等有機磷農藥中毒患者具有發病急、病情進展快等特點，且治療過程中易出現反跳，部分病情嚴重者易出現多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，治療較為困難，病死率高[3-4]。血液灌流(hemoperfusion，HP)是指血液借助體外循環通過具有廣譜解毒效應或固定特異性配體的吸附劑裝置，清除血液中的內源性或外源性致病物質達到血液凈化的目的[5]，目前主要用于終末期腎病、搶救藥物過量和毒物中毒等治療，但國內外對HP治療AOPP尚存在一定爭議。為尋找優化臨床治療的途徑和改善患者預后，本研究對70例氧化樂果中毒患者設置隨機分組對照實驗，旨在探討HP治療對血液膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性影響及評價毒物清除作用，報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集四川省人民醫院2016年1月至2017年12月急診科收治的70例氧化樂果中毒患者，隨機數表將其分為HP組和非HP組，每組各35例。其中HP組中，男性16例，女性19例；年齡22～64歲，平均(46.3±10.2)歲；服毒至入院急救間隔時間30 min～3.5 h，平均(2.1±0.7)h。觀察組中，男性14例，女性21例；年齡25～61歲，平均(46.1±9.6)歲；服毒后至入院間隔時間20 min～3 h，平均(2.0±0.9)h。本研究經院倫理委員會批準，兩組氧化樂果中毒患者在性別、年齡、服毒至入院時間方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)入院后由本院資深急診醫師，結合臨床癥狀體征、有機磷農藥接觸情況、實驗室檢查等結果，嚴格按照中國醫師協會急診醫師分會制定的《急性有機磷農藥中毒診治臨床專家共識》(2016年)標準和第3版《急診內科學》[6]標準確診；(2)均為口服中毒；(3)患者或家屬簽署研究知情同意書。排除其他原因如中樞性呼吸衰竭或氣道因素所致周圍性呼吸衰竭。

1.2 方法

1.2.1 非HP組 患者入院后均及時給予反復洗胃、利尿、導瀉、吸氧、補液、補充維生素、糾正水電解質紊亂和酸堿失衡等常規處理，胃管插管困難者行胃造瘺置管洗胃，出現呼吸衰竭患者及時給予氣管插管、氣管切開和輔助通氣等措施。應用足量ChE復能劑和快速阿托品化，根據患者情況酌情調整阿托品劑量，阿托品微量泵維持。治療期間密切監測生命體征、中毒癥狀情況，積極做好腦水腫、肺水腫等對癥處理。

1.2.2 HP組 上述常規處理基礎上，入院2～3 h內給予HP治療，右側股靜脈或鎖骨下單針雙腔管穿刺建立血管通路，HP儀器采用瑞典Gambro公司生產150C碳腎，低分子肝素做抗凝劑，血流速度150～200 mL/min。每次HP時間100～120 min，且每次灌流后及時補充200 mL新鮮血。若患者出現ChE波動下降或持續低水平等癥狀體征時再次行HP治療，HP間隔時間酌情選擇12～24 h。

1.3 觀察指標

(1)觀察兩組昏迷時間、阿托品用量、住院時間情況；(2)分別于治療前、治療1 d、治療3 d時檢測血液ChE活性變化，檢測儀器為美國BeckmanDXC全自動生化分析儀，嚴格按說明書操作。血液ChE活性正常參考范圍：5 000～10 000 U/L；(3)于治療前后檢測血液氧化樂果濃度，以評估血液毒物清除效果。檢測儀器選用美國惠普公司HP-5890氣相色譜儀，取抗凝血3 mL低溫保存，采用氣相色譜儀法檢測；(4)統計兩組患者治療期間出現反跳、中間綜合征(intermediate syndrome，IMS)及治療后存活率等預后轉歸情況。反跳判定標準：癥狀消失或恢復過程中，突然出現再次中毒的臨床指征。IMS診斷標準：出現以肌無力為主要表現的綜合征，發病時間位于急性膽堿能危象消失之后和遲發周圍神經病之前。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者昏迷時間、阿托品用量與住院時間比較

HP組昏迷時間、阿托品用量及住院時間分別較非HP組低，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者昏迷時間、阿托品用量與住院時間比較±s)

*P<0.05，與非HP組比較。

2.2 兩組患者血清ChE活性檢測比較

兩組患者治療前血清ChE活性，差異無統計學意義(P>0.05)，治療1 d、3 d時均有明顯升高(P<0.05)；HP組治療1 d、3 d時血清ChE活性均較非HP高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血液毒物濃度檢測比較

兩組患者治療前血液氧化樂果濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療3 d后均有顯著下降(P<0.05)；HP組治療3 d時血液毒物濃度下降較非HP更為顯著，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血清ChE活性檢測比較±s，U/L)

*P<0.05，與同組治療前比較；#P<0.05，與非HP組比較。

表3 兩組患者血液氧化樂果濃度檢測比較±s，mg/L)

*P<0.05，與同組治療前比較；#P<0.05，與非HP組比較。

2.4 兩組患者預后情況比較

HP組治療后逐漸好轉，臨床癥狀體征消失，無死亡病例，非HP組有1例因病情嚴重，治療2 d時出現MODS癥狀，治療無效死亡，兩組存活率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；HP組治療過程中反跳發生率、IMS發生率均低于非HP組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療預后情況比較[n(%)]

*P<0.05，與非HP組比較。

3 討論

臨床中以氧化樂果中毒為代表的AOPP并不少見，目前對于此類患者的治療策略，已形成了以復能劑和適量阿托品為主的急救方案，對輕中度中毒患者療效滿意，但對于部分急性重度中毒患者，仍存在一定的死亡風險[7]。近些年來血液凈化技術迅速發展，HP治療AOPP的應用價值逐漸凸顯，體現出儀器設備及操作簡單、費用經濟、見效快等優點[8]。但目前醫學上對HP用于AOPP治療仍存在一定爭議[9]，比如有觀點認為輕中度AOPP患者接受常規經典治療能取得滿意療效，而對于急性重度AOPP患者采用HP治療，其療效尤其是存活率并非絕對具有顯著優勢，因此建議臨床慎用。還有觀點認為對于入院時中毒癥狀并不嚴重的患者并不必要行HP治療，僅當出現昏迷加重或估計毒物達到致死劑量時應接受HP治療。但大多數觀點認為AOPP患者中毒后大多立即被送至入院，中毒程度可能短時間并不嚴重，而入院后經過一段時間會逐漸加重中毒癥狀，并繼發相關危險并發癥如MODS、IMS等，提示以入院時的中毒程度作為是否接受HP治療的標準顯得并不合理。因此有觀點主張，AOPP患者入院后均應接受HP治療，促進病情轉歸和改善預后[10]。

本研究結合實際情況，選取近兩年收治較多的氧化樂果中毒患者70例對照研究，取得積極成果。本研究顯示和非HP組比較，HP組昏迷時間、阿托品用量、住院時間均明顯縮短，和文獻報道[11]結論一致。臨床救治中發現HP治療前維持阿托品化往往需要大劑量，而HP后給藥劑量明顯減少，微量泵給藥能較好維持阿托品化。氧化樂果口服后進入體內與ChE結合，可引起磷脂酰化膽堿酶的水解乙酰膽堿能力喪失，最終導致ChE表達降低，因此臨床救治中常將ChE表達常作為病情的重要監測指標[12]。HP組治療1 d、3 d的血清ChE活性升高更為顯著，治療3 d時血液氧化樂果濃度檢測也顯著較低，和研究結論相吻合，提示HP對恢復血清ChE活性和清除血液毒物效果顯著。研究HP所用的灌流器為活性炭，表面積1 000 m2/g，遠高于傳統吸附材料吸附樹脂的500 m2/g，對不同大小分子毒物均具有較好的吸附能力。而且HP不僅能清除游離毒物，還能清除和蛋白質結合的毒物，對脂溶性和水溶性的毒物均具有較強的清除效果[13]。但需要強調的是，HP治療僅僅只是針對毒物清除，對恢復血清ChE活性并不產生直接作用，但HP能清除血液中過多的有機磷，有助于減輕毒物對酶的抑制，進而促進血清ChE活性的好轉[14]。研究顯示兩組患者存活率無顯著差異，但HP組反跳、IMS發生率均低于非HP組，說明HP治療對促進AOPP患者穩定康復、降低危險并發癥效果顯著。原因是經典搶救方案雖然早期能有效緩解乙酰膽堿堆積所致的中毒癥狀體征，但本身并不能清除體內毒物和有效恢復血清ChE，隨服毒時間推移，脂肪等組織中毒物含量轉移至血液，導致再次出現中毒癥狀。此外大劑量使用阿托品，可能會抑制乙酰膽堿的反饋調節機制，加重中毒癥狀和反跳、IMS發生的風險[15]。

綜上所述，常規經典搶救方案治療氧化樂果中毒存在些許不足，入院后及時給予HP治療有助于恢復血清ChE活性和清除血液毒物，對促進病情轉歸、改善預后等應用價值顯效。