右美托咪定對體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性因子、氧化應(yīng)激介質(zhì)的影響

胡雅娟，杜雪江，石海霞，孫俊枝，王磊磊

體外循環(huán)技術(shù)是保證心臟瓣膜手術(shù)順利進(jìn)行的必要手段，但體外循環(huán)所提供的非生理性血流灌注會造成體內(nèi)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生激活，再加以體外循環(huán)結(jié)束后的缺血再灌注過程能夠加重上述病理環(huán)節(jié)，進(jìn)而會引起心肌組織、神經(jīng)功能發(fā)生損害，同時(shí)也增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。右美托咪定是近年來用于全身麻醉輔助治療的藥物，能夠特異性激活α2腎上腺素能受體并在起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜之外，還能發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[2-3]。已有研究報(bào)道，右美托咪定用于體外循環(huán)手術(shù)能夠穩(wěn)定術(shù)中生命體征、減輕術(shù)后心功能及神經(jīng)功能損害[4]，但關(guān)于右美托咪定對體外循環(huán)手術(shù)后認(rèn)知功能損害及相關(guān)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響尚未明確。現(xiàn)觀察右美托咪定對體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能及炎性因子、氧化應(yīng)激介質(zhì)的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年2月—2017年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科進(jìn)行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換手術(shù)的患者68例作為研究對象，均符合瓣膜置換術(shù)的手術(shù)指征、術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級II～I(xiàn)II級且肝腎功能正常；排除合并冠心病、糖尿病、精神疾病的患者以及術(shù)前經(jīng)心電圖證實(shí)存在嚴(yán)重心律失常的患者。 68例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組。觀察組34例：男22例，女12例，年齡39～58(48.11±7.19)歲，病程1～5(2.31±0.41)年；二尖瓣置換術(shù)21例，主動脈瓣置換術(shù)13例；對照組34例：男 20例，女 14例，年齡38～55(47.69±6.84)歲，病程1～5(2.25±0.47)年；二尖瓣置換術(shù)19例，主動脈瓣置換術(shù)15例。2組間臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉方法 2組患者均在手術(shù)開始前30 min給予東莨菪堿0.3 mg肌肉注射，進(jìn)入手術(shù)室后觀察組給予右美托咪定負(fù)荷劑量1.0 μg/kg靜脈注射，而后按照0.6 μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)泵注；對照組患者按照相同劑量給予生理鹽水注射。完成以上操作后，2組患者按照相同的方法進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持，誘導(dǎo)方案為：咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg依次靜脈注射；維持方案為：丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵注，術(shù)中必要時(shí)間斷給予舒芬太尼及順式阿曲庫銨追加注射。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 認(rèn)知功能評價(jià)： T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)時(shí)，由同一組醫(yī)生按照簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表從時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間七個(gè)方面對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，得分越低、認(rèn)知功能障礙越顯著。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測: 在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)時(shí)采集患者肘靜脈血3ml,離心分離血清備用。(1)心肌及神經(jīng)功能指標(biāo)：采用ELISA試劑盒測定心肌肌鈣蛋白(cTnI)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白的水平；(2)炎性因子指標(biāo)：,采用ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1β、IL-6、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的含量；(3)血清氧化應(yīng)激介質(zhì)：采用放射免疫沉淀試劑盒測定丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的水平。ELISA試劑盒購買于上海酶聯(lián)生物公司，放射免疫沉淀試劑盒購自南京建成生物研究所。

2 結(jié) 果

2.1 MMSE評分比較 T1時(shí)，2組患者M(jìn)MSE評分的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；T2、T3時(shí)，2組患者的MMSE評分值均降低(P<0.05)，且觀察組患者高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 血清心肌及神經(jīng)功能指標(biāo)比較 T1 時(shí)，2組患者血清cTnI、NSE、S100B水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.01)；T2 、T3 時(shí)，2組患者血清cTnI、NSE、S100B的水平均較T1時(shí)升高(P<0.01)，且觀察組患者變化幅度低于對照組(P<0.01)，見表2。

表1 2組患者認(rèn)知功能MMSE評分的比較均=34)

表2 2組患者血清心肌及神經(jīng)功能指標(biāo)的比較

2.3 血清炎性因子比較 T1時(shí)，2組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2 、T3 時(shí)，2組均較T1時(shí)升高(P<0.01)，且觀察組患者低于對照組(P<0.01)，見表3。

2.4 血清氧化應(yīng)激介質(zhì)比較 T1 時(shí)，2組患者血清MDA、AOPP、NO、SOD、GSH-Px含量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；T2 、T3 時(shí)，2組患者血清MDA、AOPP、NO的含量均較T1時(shí)升高，SOD、GSH-Px的含量均降低(P<0.01)，且觀察組患者變化幅度優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表4。

3 討 論

體外循環(huán)手術(shù)后普遍存在體內(nèi)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活，進(jìn)而能夠引起心肌、腦組織等多個(gè)臟器的損害[5-6]。右美托咪定是近年來應(yīng)用越來越廣泛的輔助麻醉藥物，能夠特異性激動α2腎上腺素能受體，一方面通過阻斷藍(lán)斑核內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來起到鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用，另一方面也能在外周組織中起到抗炎及抗氧化作用。本研究對血清心肌及神經(jīng)功能標(biāo)志物的比較，2組手術(shù)后的血清cTnI、NSE、S100B水平均明顯升高，但觀察組手術(shù)后的變化幅度低于對照組，這一結(jié)果與蔣玲玲[4]的報(bào)道一致，表明右美托咪定用于體外循環(huán)手術(shù)能夠減輕術(shù)后心肌及神經(jīng)功能損害。術(shù)后心肌及腦組織的損害會增加術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究通過MMSE量表對認(rèn)知功能進(jìn)行了評價(jià)，結(jié)果顯示2組患者手術(shù)后的MMSE評分量均較手術(shù)前顯著降低，且觀察組患者手術(shù)后的MMSE評分均高于對照組。這就說明體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者出現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知功能損害、表現(xiàn)為MMSE評分降低，在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上給予右美托咪定干預(yù)能夠減輕認(rèn)知功能損害的程度，由此也提示右美托咪定具有認(rèn)知功能改善作用。

表3 2組患者血清中炎性細(xì)胞因子的比較

表4 2組患者血清中氧化應(yīng)激介質(zhì)的比較

體外循環(huán)心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與炎性反應(yīng)的過度激活有關(guān)，體外循環(huán)所提供的非生理性血流灌注能夠使體內(nèi)的多種炎性細(xì)胞發(fā)生活化，一方面產(chǎn)生大量細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)并進(jìn)一步介導(dǎo)炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大，另一方面也能向神經(jīng)系統(tǒng)遷移和浸潤并對神經(jīng)功能、認(rèn)知功能造成損害[7-8]。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞合成和分泌的促炎細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)早期大量分泌并且參與炎性反應(yīng)級聯(lián)激活的各個(gè)環(huán)節(jié)，既能參與多種炎性細(xì)胞的活化及招募，又能直接造成多個(gè)組織發(fā)生炎性損害[9]。IL-1β和IL-6是白細(xì)胞介素家族中參與炎性反應(yīng)的主要成員，前者具有直接的致炎活性，能夠直接促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生級聯(lián)激活；后者具有多重生物學(xué)活性，在炎性反應(yīng)過程中起到趨化作用，能夠促進(jìn)多種炎性細(xì)胞進(jìn)行趨化運(yùn)動[10]。ICAM-1是介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)炎性細(xì)胞向炎性部位黏附浸潤，有利于炎性反應(yīng)的放大[11]。筆者通過分析手術(shù)前后上述炎性因子的變化及組間差異可知：2組患者手術(shù)后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量均顯著升高，且觀察組患者手術(shù)后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于對照組。這就說明體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者出現(xiàn)了炎性反應(yīng)不同程度的激活、多種細(xì)胞因子的分泌增多，在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上給予右美托咪定干預(yù)能夠減少炎性因子的分泌并抑制炎性反應(yīng)的程度。

術(shù)后認(rèn)知功能的損害不僅與炎性反應(yīng)的激活有關(guān)，還與術(shù)中氧自由基生成增多、氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活有關(guān)。氧自由基具有極強(qiáng)的氧化活性，能夠通過介導(dǎo)氧化反應(yīng)來直接攻擊細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)成分和蛋白質(zhì)成分，通過引起脂質(zhì)及蛋白質(zhì)發(fā)生過氧化來造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，同時(shí)也生成相應(yīng)的產(chǎn)物MDA和AOPP[12-13]。此外，氧自由基的大量生成還會影響體內(nèi)硝基的代謝并增加NO的生成，進(jìn)而通過NO所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來放大氧化應(yīng)激、加重組織損傷[14]。SOD、GSH-Px是體內(nèi)具有還原酶活性的催化酶，能夠使氧自由基發(fā)生還原反應(yīng)并清除，進(jìn)而能夠減輕氧自由基所造成的氧化應(yīng)激損傷；但是，手術(shù)中氧自由基生成過度會超出SOD、GSH-Px所介導(dǎo)還原反應(yīng)的能力范圍，進(jìn)而造成兩種還原酶被大量消耗且機(jī)體的抗氧化能力也顯著減弱[15]。筆者通過分析手術(shù)前后上述氧化應(yīng)激介質(zhì)的變化及組間差異可知：2組患者手術(shù)后血清中MDA、AOPP、NO的含量均顯著升高，SOD、GSH-Px的含量均顯著降低，且觀察組患者手術(shù)后血清中MDA、AOPP、NO的含量低于對照組，SOD、GSH-Px的含量均高于對照組。這就說明體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者出現(xiàn)了氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活，氧化產(chǎn)物的生成及抗氧化物質(zhì)的消耗均增多，在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上給予右美托咪定干預(yù)能夠減少氧化產(chǎn)物的生成及抗氧化物質(zhì)的消耗，進(jìn)而能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度。

總之，右美托咪定對體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能具有改善作用，同時(shí)能夠抑制術(shù)后炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

胡雅娟、杜雪江：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫，論文審核；石海霞、孫俊枝：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;王磊磊：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改