肝硬化消化道出血及出血后并發癥治療的臨床研究

王亞潔 艾迎春 朱艷麗 陳麗萍 楊敬貌 尚祉胤 劉敏 李俊 樊貞瑜 唐榮 黃紹萍 陸基華 殷科珊 程計林

肝硬化失代償期常出現多種并發癥，包括腹水、靜脈曲張、肝性腦病、肝肺綜合征、肝腎綜合征、肝癌等[1]。靜脈曲張破裂出血是其中起病急驟、進展迅速、預后較差的并發癥之一。目前藥物與內鏡聯合治療是靜脈曲張破裂出血后首選的治療方式[2]。但止血后，有些患者大量失血導致的腎功能變化、腹水或胸水加重等尚需進一步綜合治療。生長抑素能降低靜脈曲張破裂出血患者門靜脈壓力，且對全身血流循環情況無影響。肝硬化失代償期患者表現為多器官受損[3]，消化道失血導致全身有效血容量進一步減少，可能誘發或者加重原有的多臟器損害。這使得部分患者使用生長抑素治療難以取得理想的臨床效果，聯合用藥也加大患者的經濟負擔。特利加壓素為血管加壓素的一種人工合成類似物，靜脈使用后能明顯減少患者門靜脈血流、降低門靜脈及其側支循環系統的壓力，緩解門靜脈高壓，改善肝硬化患者全身高動力循環狀態[4]。這一作用機制使得特利加壓素在止血的同時，對于腹水的改善大有裨益。此外，特利加壓素還能降低血漿中腎素的含量，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)活性，增加腎臟血流量，對于腎功能的維護有一定的作用。基于作用機制，特利加壓素聯合急診內鏡治療肝硬化消化道出血是否具有防治出血后腎功能變化、腹水或胸水加重等療效？

資料和方法

一、一般資料

本研究納入2015年12月至2017年6月因肝硬化上消化道大出血入住上海市公共衛生臨床中心的患者共128例。其中男性60例，女性68例。 年齡25～70歲，平均(52.37±11.62)歲。128例患者中，乙型肝炎肝硬化(CHB)74例、丙型肝炎肝硬化(CHC)23例、血吸蟲性肝硬化19例、慢性酒精性肝硬化12例。

納入標準：肝硬化消化道出血患者診斷依據2009年中華醫學會《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案》；肝硬化腹水診斷依據中華醫學會肝病學分會《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》；肝腎綜合征診斷標準按2015年國際腹水俱樂部共識建議《肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理》；肝性胸水診斷標準：(1)在各類肝病，尤其是肝硬化導致的腹水基礎上，排除心、肺、腎臟及相關能引起胸水的疾病；(2)經 X 線、超聲、胸腔鏡、胸腔穿刺等檢查證實存在胸水，可伴隨一系列胸部的癥狀和體征。

排除標準：(1)目前或近期使用腎毒性藥物患者；(2)已知對特利加壓素過敏者；(3)懷孕或哺乳期婦女。

二、治療方法

128 例患者入院后進行體格檢查，均神志清楚，四肢末端濕涼，急查血常規、肝功能及血生化等，并積極備血。同時給予補充血容量、泮托拉唑抑酸、止血三聯靜脈滴注止血等，及時行內鏡下食管胃底靜脈曲張套扎及“三明治”治療。將患者分為特利加壓素+急診內鏡組(60例，男27例、女33例)和生長抑素+急診內鏡組(68例，男 33 例，女 35例)，在上述治療的基礎上，分別在內鏡治療前給予特利加壓素(2 mg，靜脈注射，立刻)和生長抑素(250 μg，靜脈注射，立刻)，術中及術后維持靜脈滴注，其中特利加壓素用法為：1 mg，靜脈滴注，1/8 h；生長抑素用法為：250 μg，持續給藥，共3 d。術后第1天禁食水，術后第2天流質飲食。

三、觀察指標

術中和術后觀察臨床癥狀及藥物的不良反應，監測血壓、心率，記錄24 h尿量變化，兩組患者術前及術后均行血常規、便潛血、血生化檢查，行胸腹部B超檢查。

四、統計學方法

采用SPSS 17.0 統計軟件分析所得數據。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者一般情況比較

本研究中符合納入標準的患者共128例，年齡25～70歲，平均年齡為(52.37±11.62)歲。將患者隨機分為兩組，特利加壓素治療組共60例，其中男27例、女 33例，平均年齡(53.57±10.66)歲；生長抑素治療組共68例，其中男 33 例、女 35例，平均(51.32±12.45)歲。兩組患者的年齡、性別、入院時血壓、血紅蛋白水平、血肌酐水平、白蛋白、肝硬化病因等基線資料見表1。兩組患者的年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。入院后患者測量血壓、尿量、實驗室檢查結果等均有可比性(均P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

注：*兩組間比較差異無統計學意義，P>0.05

二、兩組患者療效比較

兩組患者經治療后，均成功止血，3 d內均未發生再出血情況，血紅蛋白含量較治療前均明顯升高(P<0.05)，差異有統計學意義。兩組間治療靜脈曲張后出血的療效相比差異無明顯統計學意義(P>0.05)。兩組患者經過3 d治療后，24 h 尿量較治療前明顯上升，腹水量明顯緩解，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間比較，特利加壓素+急診內鏡組改善腹水和增加尿量的療效優于生長抑素+急診內鏡組，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究顯示，在內鏡成功止血的基礎上，兩種治療方式都能較好地維持患者基本生命體征，如心率、血壓等，但兩組間比較，特利加壓素維持血壓的療效較生長抑素有明顯的優勢，兩者間差異有統計學意義(P<0.05)。此外，在治療過程中，生長抑素組患者出現術中血壓難以維持的現象1例，術后血壓難以維持情況2例，在改用特利加壓素后血壓得以維持。兩組治療后，丙氨酸氨基轉移酶較治療前都明顯下降，特利加壓素組下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，腹水變化情況兩組相比，仍是特利加壓素有更好的療效(P<0.05)。治療前后兩組間白蛋白水平差異無明顯統計學意義。在觀察期間，生長抑素組1例患者原有腹水加重，尿量24 h為550 mL，螺內酯及呋塞米聯合使用效果欠佳，白蛋白聯合特利加壓素治療后，次日尿量明顯增加，24 h尿量達到2 800 ml，1周后腹水漸不明顯；另有1例患者出現尿量減少、肌酐升高，在充分補液后未明顯緩解，白蛋白聯合特利加壓素使用后，尿量逐漸增加，肌酐下降；特利加壓素組未出現上述情況。兩組間進行對比，差異有統計學意義(P<0.05)。

三、不良反應

通過檢測兩組間的不良反應，發現特利加壓素組腹瀉發生率高于生長抑素組，兩組間腹瀉發生率分別為16.6%和4.4%(P<0.05)。患者腹瀉多為輕中度，偶伴有腹痛，通過減慢滴速或者減少藥量后常可緩解。有少數患者腹瀉較為嚴重，減慢滴速、減少藥量的同時予以注射消旋山莨菪堿后癥狀緩解。整個治療過程未出現心肺功能異常、皮膚壞死等其他不適，未發生致命性不良反應。

A：食管靜脈曲張破裂出血，內鏡下可見血液從破裂口不斷涌出；B：胃底曲張靜脈破裂出血，可見線樣血柱；C、D：多環套扎治療；E 、F：內鏡下組織膠注射治療

圖1 內鏡下出血及治療

注：#各組治療后與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)；*兩組間治療后結果相比差異有統計學意義(P<0.05)

討 論

消化道靜脈曲張約占肝硬化患者的50%[5]。在確診肝硬化靜脈曲張2年內，8%～35%患者發生靜脈曲張破裂出血[6]。目前，血管活性藥物特利加壓素聯合急診內鏡治療使肝硬化消化道出血48 h止血成功率達到98%。本研究中，兩種血管活性藥物生長抑素和特利加壓素分別聯合急診內鏡使用，均能達到成功止血的目的，3 d內均未發生再出血現象。說明特利加壓素和生長抑素都可以作為內鏡治療的輔助藥物達到肝硬化靜脈曲張出血的止血目的，與之前的研究結果一致[7]。急診內鏡治療后成功止血是后續治療的基礎。

特利加壓素通過選擇性與血管平滑肌V1受體結合發揮縮血管效應，同時也具有直接縮血管作用。生長抑素不同于血管加壓素，不直接作用于血管，主要通過抑制胰高血糖素、血管活性腸肽等擴血管肽等的產生和釋放，達到收縮血管、降低門靜脈壓力的作用。與生長抑素相比，特利加壓素能夠降低心輸出量和心率，還可以降低血液中腎素的濃度，改善腎功能，對于胸腹水的減少大有裨益。

本研究顯示，雖然兩種藥物都能升高出血后患者的血壓，但與生長抑素相比，特利加壓素維持血壓穩定/升高血壓具有一定的優勢。中心血容量降低是肝硬化患者形成高動力循環的決定性因素。特利加壓素能夠顯著收縮內臟血管，降低側支循環血流量，同時能降低心率，在充分補液的情況下，促進血液的再分布，緩解高動力循環狀態，因此較生長抑素能更充分地改善有效血容量，從而有效地維持血壓。

兩組患者治療后，肝功能狀態都明顯好轉，其中特利加壓素組丙氨酸氨基轉移酶下降更明顯。在原有疾病肝功能受損的基礎上，出血患者因為有效血容量的進一步減少，更容易發生缺血缺氧性肝損害。此外，肝硬化以肝內血管對各種血管活性物質高反應性和系統血管對各種血管活性物質低反應性為特點。特利加壓素除能收縮內臟血管而改善有效循環血量外，對于肝內血流動力學也有一定作用。特利加壓素對肝臟血流動力學的作用不同于收縮內臟血管，特利加壓素可以直接舒緩肝星狀細胞的收縮而降低肝血竇壓力，同時能維持肝臟動脈血管對血管活性物質的應答，使得肝動脈血流增加，從而保證了肝臟氧的供應，維持了肝臟的局部代謝和臟器功能，減少了出血后缺血缺氧帶來的損害；生長抑素則無上述作用。

在本研究中，生長抑素組患者出現腎功能受損、血肌酐升高、尿量減少的情況，在充分補液后癥狀仍未能好轉。考慮到特利加壓素能夠降低血漿腎素含量，抑制RAAS，從而增加腎臟血流量，將生長抑素改為特利加壓素，發現患者癥狀明顯好轉，肌酐較前下降，腎功能有所改善。治療后兩組患者的尿量較治療前都有所增加，兩組間比較發現特利加壓素改善尿量的療效優于生長抑素組，差異有統計學意義。肝硬化患者發生肝腎綜合征的機制仍不清楚，目前認為肝腎綜合征的發生和高動力循環引起的有效循環血量減少有關。腎臟在血流低灌注時通過收縮血管平滑肌和激活RAAS代償，而腎周圍的血管舒張則引起腎臟分泌縮血管物質，進一步加劇腎臟的缺血，從而引起腎功能受損[8]。特利加壓素在改善有效循環血量的同時能降低RAAS的活性，增加腎臟灌注，故聯合白蛋白治療對于肝腎綜合征的改善有很大的作用。特利加壓素組腹水改善情況明顯優于生長抑素組。內臟血管擴張是肝硬化腹水，特別是頑固型腹水或大量放腹水后發生循環功能障礙的關鍵因素[9]。特利加壓素能增加水的排出，與收縮內臟血管、高動力循環狀態的改善有關。此外，特利加壓素能降低神經體液系統介導的水鈉潴留活動。研究還發現，特利加壓素通過下調水通道蛋白2減緩腹水[10]。特利加壓素的多重作用使其在對抗肝硬化出血后各種并發癥較生長抑素具有一定的優勢。

本研究根據肝硬化消化道出血的發病機制、肝硬化失代償期多種并發癥的發病機制，以及特利加壓素的藥理作用，在內鏡治療成功止血的基礎上，繼續應用特利加壓素能較好地緩解失代償期患者胸腹水、尿量減少，血壓降低等情況，達到一藥多用、一藥多效的目的，從而大大減少患者的負擔。