計算機輔助設計在藥物研發中的應用現狀探究

【摘 要】計算機輔助藥物設計是在計算機技術發展之后，分子生物學、遺傳學、信息學、計算機化學等多學科交叉結合后產生的新學科，對現代臨床藥物篩選與研發具有重要意義。也是現階段藥物設計的重要工具，對臨床醫療衛生事業的發展具有重要意義。本文從計算機輔助藥物設計概念出現，對計算機輔助藥物設計在藥物研發中的應用進行淺析。

【關鍵詞】計算機輔助藥物設計;藥物研發;藥物設計

1 計算機輔助藥物設計概念

計算機輔助藥物設計是現代藥物研發的重要手段，以計算機輔助藥物設計興起的一個新學科就是合理藥物設計。合理藥物設計是一種相對概念，其指的是更有針對性、更有效率地進行藥物設計與研發。簡單來說，合理藥物設計就是遵循一定的規律，從遺傳學、分子生物學、計算機化學等多個方面合理分析一種分子的化學活性后對其生物活性、親和性、藥效進行綜合分析后設計成藥物。相較于傳統藥物設計而言，計算機輔助藥物設計的模式與體系更加完善，是藥物研發定性、定量、定向后的結果。

計算機輔助藥物設計（簡稱CADD），是利用計算機化學的基本原理，通過模擬藥物在機體內的作用和代謝后分析分子的化學活性后設計出新的藥物模型進而實現藥物合理開發與設計。雖然CADD出現的時間較短，但自最初構效關系提出到現在計算機輔助藥物藥物設計也已經經過了40年的歷程，在這個過程中也取得了不小的成效，如Indinavir（HIV蛋白酶抑制劑）、唾液酸酶抑制劑、donepezil（老年癡呆癥藥物）都是計算機輔助藥物設計的成果。

2 計算機輔助藥物設計的理論基礎

CADD是基于分子模擬技術和數理統計方法實現的一種合理藥物設計，其融匯了分子力學方法、量子力學方法、蒙特卡羅及分子動力學方法、數值最優化技術等諸多方法，以這些技術與方法為工具也以這些技術和方法為基礎，在實際的使用過程中應當根據使用需要進行取舍。通過揚長避短的方式提高藥物設計的準確率和命中率，如酶在溶液中的作用機制會涉及到自由能、溶劑化能、動力學特性等多個學科，如果依靠人力進行計算需要經過繁冗的數據處理才能得到結果，而這個結果還不一定準確和可靠，但在計算機化學技術介入后，準確、快速、有效地計算這些效應成為一種可能，這也是現階段藥物合理開發、精準開發的重要技術基礎。因此CADD的理論基礎是多學科較差重疊的，涵蓋了分子力學、量子力學、分子動力學、酶學、生物化學、遺傳學、信息學、計算機化學等多學科理論。

3 計算機輔助藥物設計的方法

現階CADD主流方法有兩種，分別是配體小分子藥物設計和靶點結構藥物設計，兩種藥物設計方法的思路上存在較大差異。

3.1 配體小分子設計

配體小分子設計時一種針對未知受體結構進行藥物分子設計的方法，其是利用定量構效關系和藥效團模型的藥物設計方法，是一種適合用于先導化合物發現與優化的方法。通過定量構效的方法對化合物的結構信息、理化參數和生物活性進行分析后建立模型，然后通過專門的方法對分子模型的結構和活性間的變化規律進行分析并與數據庫中保有信息進行比對，從而發現一種或優化小分子的活性結構和可能結構。這種設計方法是針對于位置受體結構的設計方法，屬于一種不定向但定性的藥物設計方法，有點類似于傳統藥物設計中普篩的思路。

3.2 靶點結構設計

與配體小分子設計不同，靶點結構設計面對的是已知的受體，銅鼓哦分析受體結構特征和藥物分子間的相互作用來探究藥物活性分析的作用和作用效果，從受體和藥物分子間的位置和能量匹配識別進行藥物設計。但是這種方法具有一定的局限性，首先需要知道目標結構和其分子活性結構，利用數據庫篩選從庫中找到相似結構進行設計，本質上是一種藥物的定向、定性設計，是現階段合理藥物設計的核心思路。

4 計算機藥物設計的技術手段

4.1 定量構效關系

前文也提到過定量構效關系，其對CADD的發展具有不可替代的奠基作用。定量構效關系分析時通過數理研究方法來明確化合物活性與分子結構、物理特性之間的變化規律，舉個例子來說，衡量毒藥有致死量、半致死量的標準，致死量指的是毒藥致死的最低劑量、而半致死量指的是半數致死的最低劑量標準，這兩種標準實際上就是定量構效關系分析的結果。再比如說對乙酰氨基酚成分具有多種功效，但攝入量不同會有不同的效果，對乙酰氨基酚藥物的開發就是利用定量構效關系分析中的數理分析結果。

在CADD中定量構效關系就是通過利用分子的定量構效關系，通過模擬不同量之下分析活性能夠產生的效果，從而實現定向的藥物開發。

4.2 分子對接技術

分子對接技術也是CADD中重要的技術手段。簡單來說分子對接的思路就是通過分析復數種的活性物質幾何匹配和能量匹配的過程，推廣到藥物研究中就是藥物活性分析和靶向受體結合的過程。簡單來說，就是一種靶向都能夠接受特定的活性分析，就像開門一定要用合適的鑰匙一樣，通過分子對接研究可以知道什么活性物質能夠靶向受體實現結合，明確靶向受體的親和性，從而確定和性物質的作用機制和功效，進而實現藥物設計和篩選。

但是在藥物研究中，分子對接的鎖和鑰匙并非剛性，通常一個受體并不一定只會識別并接受一種物質，而是會與多種物質進行結合，但是通常只有一種物質能夠與受體實現完美契合，也就是說所謂的“原裝鑰匙”，但是當機體原裝鑰匙出現問題時，就需要藥物進行替代，不同藥物活性分子和受體結合能力不同，也就表現出不同藥效。因此在CADD中實施分子對接，需要處理好兩個問題，首先就是對接位置問題，找到最容易實現對接的受體，也就是最好用的鎖。其次就是效率問題，找到原裝鑰匙之外的最好配匙。這就需要大量的建模和分析，因此是一種很依賴與計算機驗算能力的藥物設計技術手段。

4.3 分子動力學模擬

分子動力學模擬是CADD不同于其他藥物設計技術的關鍵之處，通過計算機建模后可以模擬活性物質的分子動力學特征，從而實現藥物效能分析。同時隨著計算機技術的不斷成熟和發展，分子動力學模擬技術也不斷成熟和完善。和其他兩種CADD設計技術手段相比，分子動力學模擬技術就是一種更加穩定和完善的藥物設計技術方法，其是定性、定向、定量合理藥物設計的典型代表。

首先，分子動力學模擬能夠在時間尺度上對分子進行動力學分析，可以模擬活性分析進入機體后到完全代謝的全過程，從而明確活性分析的效能和持續時間，這是一種藥物設計定量研究。

其次，分子動力學模擬中可以通過模型觀察到活性分析的代謝情況、能效發揮以及性質變化，比如一種活性分析進入機體后先經過哪里與哪種酶進行作用，然后代謝成什么物質等，這些都可在分子動力學模擬中實現，從而明確活性物質的作用機制和作用效果，這是一種藥物設計定性研究。

此外，分子動力學模擬中可以明確受體和活性分子的對接情況，以及活性分析能夠與什么受體進行對接亦或者受體能夠與什么活性分子進行對接，從而明確對某個受體有作用效果的活性分析有哪些亦或者明確一種活性分子對什么受體有作用效果，從而明確活性分子功效或受體親和情況，這是一種藥物設計的定向研究。

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作者簡介

尚佳鋅（1996-），男，河北省邯鄲市人。大連理工大學本科在讀。