癌胚抗原、降鈣素原與D-二聚體聯合檢測對惡性胸腔積液的診斷價值

呂宇克 陳銀巧 徐象威 朱佩禎 張鵬海 徐璐

近年來，惡性腫瘤發病率逐年上升，惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）發生率也逐年升高[1]。目前雖無完整的MPE流行病學調查資料，但臨床普遍認為所有惡性腫瘤均可出現MPE[1]。MPE是由惡性腫瘤胸膜轉移或胸膜原發腫瘤導致的，是惡性腫瘤的常見并發癥之一，出現MPE表明腫瘤播散或已進展至晚期，患者預期壽命明顯縮短[2]。早期明確MPE的診斷，可為原發疾病的治療贏得時間；但是，常用的細胞學檢查陽性率較低、假陰性率高，活體組織學檢查陽性率高但存在有創性、時間長等缺點。從來源相對簡便的血清及胸腔積液中尋找診斷價值較高的診斷指標，是當前臨床研究的熱點[3]。因此，本研究對血清及胸腔積液中降鈣素原（PCT）、D-二聚體、癌胚抗原（CEA）單項及多項聯合檢測對MPE的診斷效能進行評價，并確定最佳診斷臨界值。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016年7月至2017年6月本院收治的90例胸腔積液患者為研究對象，所有患者符合Light診斷滲出液標準[4]，均經病原學或組織病理學明確診斷。排除標準：（1）心力衰竭、腎病及肝硬化等引起的漏出性胸腔積液；（2）經過詳細檢查和臨床觀察仍無確切診斷；（3）合并會造成PCT水平升高的疾病，如急性呼吸窘迫綜合征、嚴重機械損傷及手術后、移植術后及使用抗排斥反應藥物、化學性肺炎等。其中MPE 43例，良性胸腔積液（benign pleural effusion，BPE）47例。MPE 組男 27例，女 16 例；年齡 42～81（58.56±12.33）歲。BPE 組男 29例，女 18 例；年齡 34～82（54.94±13.33）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 （1）MPE診斷標準：胸腔積液細胞沉渣或肋膜活檢組織標本中發現惡性腫瘤細胞[5]。（2）BPE診斷標準：以結核性胸腔積液及炎性胸腔積液為主[6]。結核性胸腔積液的標準：①經過胸膜或組織活檢發現結核桿菌或干酪型壞死；②痰液找到結核分枝桿菌；③符合結核的臨床和X線胸片表現、胸水腺苷脫氨酶值升高并排除其他原因引起的滲出性胸腔積液。炎性胸腔積液的標準：符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中的肺炎診斷標準，排除其他原因引起的胸腔積液。

1.2.2 標本采集 在患者知情同意的前提下，入院次日清晨采集患者3ml空腹靜脈血3管，送醫院檢驗科檢測。患者第1次經超聲定位后予胸腔穿刺，留取胸腔積液標本70ml用于常規生化、脫落細胞學及病理學檢測，同時用于CEA、PCT、D-二聚體水平的檢測。

1.2.3檢測方法 采用ELISA法檢測血清及胸腔積液中PCT水平，試劑盒由武漢中美公司提供。PCT＜0.06ng/ml為正常值。采用乳膠凝集法檢測血清及胸腔積液中D-二聚體水平，考慮到胸腔積液中D-二聚體水平較高，先將胸腔積液標本稀釋100倍再進行檢測。D-二聚體0～0.55mg/L為正常值。采用125I CEA放射免疫分析法定量檢測血清及胸腔積液中CEA水平，CEA 0～5ng/ml為正常值。以上檢測均嚴格按試劑說明書進行操作。

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件。計量資料符合正態分布用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。同時計算血清及胸腔積液單項及多項指標聯合檢測的靈敏度、特異度、約登指數、符合率、陰性預測值、陽性預測值[7]；繪制ROC曲線并根據AUC確定單項指標的最佳診斷臨界值及其靈敏度、特異度。

2 結果

2.1 兩組患者血清及胸腔積液中CEA、PCT及D-二聚體水平比較 與BPE組比較，MPE組患者血清PCT水平較低，血清及胸腔積液D-二聚體水平均較高，胸腔積液CEA水平亦較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者血清CEA水平及胸腔積液PCT水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。MPE組患者胸腔積液CEA水平明顯高于血清樣本，BPE組患者胸腔積液PCT水平明顯低于血清樣本，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者血清及胸腔積液中CEA、PCT及D-二聚體水平比較

2.2 兩組患者血清及胸腔積液單項及多項指標聯合檢測陽性率比較 與BPE組比較，MPE組患者血清PCT陽性率較低，血清及胸腔積液D-二聚體陽性率均較高，胸腔積液CEA陽性率較高，血清及胸腔積液3項聯合檢測陽性率均較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者胸腔積液PCT陽性率、血清CEA陽性率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清及胸腔積液單項及多項指標聯合檢測陽性率比較[例（%）]

2.3 血清及胸腔積液單項及多項指標聯合檢測對MPE的診斷效能 血清或胸腔積液PCT檢測的靈敏度、特異度均不高；胸腔積液D-二聚體及CEA檢測的靈敏度均高于血清樣本，而特異度低于血清樣本。單項指標檢測比較，胸腔積液CEA檢測的診斷效能最好。血清與胸腔積液3項聯合檢測比較，血清樣本的特異度最高，胸腔積液的靈敏度、約登指數及符合率均最高，見表3。

血清PCT檢測的AUC為0.661，以0.45ng/ml為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.532，特異度為0.767；胸腔積液PCT檢測的AUC為0.612，以0.55ng/ml為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.340，特異度為0.884。血清D-二聚體檢測的AUC為0.740，以2.59mg/L為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.830，特異度為0.512；胸腔積液D-二聚體檢測的AUC為0.743，以2.57mg/L為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.787，特異度為0.628。血清CEA檢測的AUC為0.505，以8.53ng/ml為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.383，特異度為0.651；胸腔積液CEA檢測的AUC為0.897，以19.35ng/ml為臨界值，其診斷MPE的靈敏度為0.894，特異度為0.837。血清3項聯合檢測的AUC為0.802，靈敏度為0.744，特異度為0.745；胸腔積液3項聯合檢測的AUC為0.935，靈敏度為0.837，特異度為0.957。提示3項聯合檢測較單項指標檢測的診斷價值更高，見圖1-2。

表3 血清及胸腔積液單項及多項指標聯合檢測對MPE的診斷效能

圖1 血清各指標診斷MPE的ROC曲線

圖2 胸腔積液各指標診斷MPE的ROC曲線

3 討論

盡早診斷與治療MPE，可有效改善患者的癥狀及預后。對于胸腔積液細胞學檢測陰性或臨床懷疑惡性的患者進行血清或胸腔積液相關指標檢測，能幫助臨床鑒別其性質。目前，非侵入性的鑒別指標受到臨床醫師的關注。

在臨床上，CEA被廣泛用于各種惡性腫瘤的篩查與診斷。當惡性腫瘤侵犯胸膜時，CEA大量分泌并釋放至胸腔積液中；由于其大分子糖蛋白的化學本質，僅少量能進入血液循環；因此，MPE患者胸腔積液CEA水平明顯升高，且較血清樣本出現更早、更明顯。相關研究已明確CEA對MPE的診斷價值，發現MPE患者胸腔積液CEA水平明顯高于BPE患者[8-9]；與本研究結果一致。通過方法學評價，發現胸腔積液CEA的診斷價值優于血清樣本，并根據ROC曲線得出胸腔積液CEA的最佳診斷臨界值為19.35ng/ml，其靈敏度、特異度分別為0.894、0.837。可見，胸腔積液CEA檢測對MPE具有良好的診斷價值。近年來，PCT在胸腔積液中的研究報道逐漸增多。本研究結果發現MPE患者PCT水平低于BPE患者，且血清樣本高于胸腔積液；可能與本研究BPE包括結核性及炎性胸腔積液有關。受到炎癥因子的調節，炎癥反應越嚴重，PCT水平越高[10]。炎癥反應一般為全身反應，血清反應更快、更準確；因此，血清PCT水平高于胸腔積液。褚丹等[11]、Cakir等[12]研究發現結核組、炎性組與癌性組患者血清及胸腔積液PCT水平比較差異有統計學意義，且非惡性組胸腔積液PCT水平較高。本研究結果發現，無論是血清或胸腔積液，PCT檢測的靈敏度均不高；建議聯合其他指標檢測，以降低漏診率。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子ⅪⅢ交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標志物。近來研究發現，惡性腫瘤胸膜轉移或胸膜本身惡性腫瘤所致的胸腔積液患者，當腫瘤侵犯胸膜的過程中，纖溶系統被激活，大量纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，致使其沉著并形成纖維硬結，使胸膜逐漸增厚、粘連；而機體在正常情況下會調動溶栓過程，因此會有大量纖維蛋白降解，其降解產物D-二聚體也明顯增多[13]。本研究結果發現，MPE患者D-二聚體水平明顯高于BPE患者，根據ROC曲線確定血清及胸腔積液D-二聚體的最佳診斷臨界值分別為2.59和2.57mg/L，靈敏度均較高，但其特異度不高。李季等[14]研究結果證實，MPE患者D-二聚體水平高于BPE患者，其診斷MPE的AUC為0.850，靈敏度為0.769。建議聯合其他指標檢測，以進一步準確判斷胸腔積液性質。對CEA、PCT與D-二聚體3項指標聯合檢測，發現診斷效能最好。提示在臨床常規檢測CEA的基礎上聯合檢測PCT、D-二聚體，將提高對MPE的診斷效率。

綜上所述，血清及胸腔積液CEA、PCT及D-二聚體聯合檢測對MPE的診斷效能較好，且胸腔積液好于血清樣本。