阿帕替尼對二、三線藥物化療失敗晚期肺癌的效果觀察

朱雙媚 孫曉南

在癌癥相關死亡原因中，肺癌居首位[1]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，經綜合治療后，5年生存率仍低于15%[2]。對于無驅動基因的晚期肺癌，一線標準治療采取含鉑類兩藥聯合化療，但仍有很多患者對化療藥或靶向藥耐藥而需更換方案[3]。但二、三線藥物化療的有效率較低，失敗后無確切方案[4]。因此，亟需探索更有效的治療方法。本院對22例二、三線藥物化療失敗的晚期肺癌患者予阿帕替尼口服治療，現將其臨床療效報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2016年7月至2017年9月麗水市人民醫院收治的22例晚期肺癌患者的臨床資料，所有患者經組織病理學或細胞學確診，均為二、三線藥物化療失敗且病情進展或化療無法耐受的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）美國東部腫瘤協作組制定的體力狀況評分標準（PS）評分0～3分；（3）肝腎功能及血常規基本正常；（4）無嚴重冠心病、心力衰竭、腦梗死、腦出血等嚴重心腦疾病；（5）預計生存期≥2個月。其中男 18 例，女 4 例；年齡 46～81[64（54，69）]歲；腺癌8例，鱗癌7例，小細胞癌（SCLC）5例，不能明確類型的NSCLC 2例。

1.2 給藥方法 予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，商品名：艾坦，250mg/片，國藥準字H20140103）餐后 30min口服，500mg/次，1次/d，4周為 1個療程，直到疾病進展或無法耐受不良反應而停藥。若出現Ⅲ級及以上的不良反應（參照WHO分級標準），酌情暫停用藥或調整用藥劑量。

1.3 療效評價 治療第4周復查CT或MR評估療效，并參照RECIST 1.1實體瘤療效評價標準[5]：所有目標病灶消失為完全緩解（CR）；腫瘤直徑縮小≥30%為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小但未達PR，或增加但未達PD為疾病穩定（SD）；腫瘤直徑增加≥20%或出現新病灶為疾病進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數。隨訪至患者疾病進展或病死。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。采用Kaplan-Meier法計算無進展生存期（PFS），不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較采用log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 22例患者均可評價療效，CR 0例（0.0%），PR 5例（22.7%），SD 14例（63.6%），PD 3例（13.6%）。ORR為22.7%（5/22），DCR為86.3%（19/22）。

2.2 不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較 22例患者PFS為2.5（2.0，12.3）個月。不同性別、病理類型、吸煙情況、PS評分、轉移灶數目的患者PFS比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；不同年齡、療效評價的患者PFS比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1和圖1-2。

表1 不同臨床資料的晚期肺癌患者PFS比較

圖1 不同年齡組晚期肺癌患者的生存曲線

圖2 不同療效組晚期肺癌患者的生存曲線

2.3 藥物相關不良反應 服藥期間出現疲勞17例（77.3%），血壓升高12例（54.5%），蛋白尿6例（27.3%），手足綜合征7例（31.8%），骨髓抑制8例（36.4%），口咽黏膜炎5例（22.7%），血小板減少伴上消化道出血1例（4.5%）。其中1例出現血小板減少伴上消化道出血的患者為Ⅳ度不良反應，其余均為Ⅰ～Ⅲ度不良反應，患者耐受良好。

3 討論

腫瘤血管產生會引起腫瘤細胞生長、浸潤和轉移[6]。基于這一理論，可通過抗血管生成達到抗腫瘤的目的。目前已開發出多種抗血管藥物，包括貝伐單抗、恩度、阿帕替尼等。貝伐單抗是一種針對循環血管內皮生長因子（VEGF）-A的人源化單克隆抗體，是首個用于臨床治療結直腸癌、肺癌、腎癌和腦癌等惡性腫瘤的生物類靶向藥。近期，一項貝伐單抗聯合單藥化療治療早期非鱗狀NSCLC的Ⅱ期研究報告顯示，患者中位PFS為5.0個月，中位生存期（OS）為15.8個月，DCR為66.7%；患者耐受性良好，但下頜骨壞死發生率為10%，故終止該研究[7]。恩度是我國科學家研究發現的新型人重組血管內皮抑制，擁有民族自主知識產權的抗腫瘤血管靶向藥物。目前，恩度聯合化療已成為中國晚期NSCLC一線標準治療方案。Zhou等[8]研究發現，在晚期NSCLC初始治療患者中，培美曲塞+順鉑聯合恩度方案較培美曲塞+順鉑方案并不能延長PFS或OS；但恩度+培美曲塞維持治療患者，患者PFS有所改善。然而，貝伐單抗、恩度必須靜脈給藥，且需要聯合化療。阿帕替尼是我國自主研發、具有抗腫瘤血管生成特性的新型口服小分子靶向藥物，單獨給藥即能起到抗腫瘤作用。它能高度選擇性抑制細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，降低VEGF水平，有效阻斷腫瘤血管生成和增殖，從而控制腫瘤進展[9]。目前阿帕替尼被批準用于中國晚期胃癌的治療，它對肺癌、乳腺癌、腸癌、肝癌等實體腫瘤亦也有一定的抗腫瘤作用。Zhang等[10]報道阿帕替尼治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼能延長晚期NSCLC患者的PFS。Li等[11]對40例晚期肺鱗癌患者予單獨阿帕替尼（425mg/d）或聯合化療方案，發現DCR為72.5%，中位PFS為3.7個月。Wu等[12]對28例二、三線藥物化療進展的晚期非鱗狀NSCLC予阿帕替尼口服治療，中位PFS、OS分別為3、7.4個月，提示阿帕替尼對晚期非鱗狀NSCLC患者具有一定的治療作用。目前已發現SCLC少數異?；蛲蛔?，但至今未研制出特異性靶向藥[13]。2016年第17屆世界肺癌大會收錄的一項阿帕替尼治療SCLC的單中心回顧性研究結果顯示，中位PFS為2.8個月，ORR為18.2%，DCR為81.8%[14]。本研究結果顯示，阿帕替尼治療晚期肺癌的中位PFS為2.5個月，其中SCLC、NSCLC的中位PFS分別為2.0、3.3個月；以上結果低于Zhang等[10]報道的中位PFS。這可能由于本研究納入患者以Ⅳ期肺癌為主，阿帕替尼服用劑量（500mg）低于 Zhang等[10]研究（750mg）。本研究還發現，不同年齡、療效評價的患者PFS比較，差異均有統計學意義。年齡相對輕的患者一般情況較好，對阿帕替尼不良反應的耐受性也較好，一般不需要減量；年齡相對大的患者往往需要減量至250mg。在藥物安全性方面，本研究結果發現阿帕替尼口服期間，患者最常出現的不良反應有疲勞、血壓升高、手足綜合征、骨髓抑制、蛋白尿、口咽黏膜炎等，多為Ⅰ～Ⅲ度不良反應，總體藥物耐受性良好。

綜上所述，阿帕替尼治療能有效延長不同類型晚期肺癌患者的PFS，且患者耐受性良好。對于無確切治療方案的進展期晚期肺癌患者（尤其是二、三線藥物化療失敗者），阿帕替尼可能是一種有前景的治療藥物。