孕婦乙型肝炎病毒感染篩查與管理*

王 琦，謝 雯

母嬰傳播是我國乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30%～50%，甚至更多的HBV感染來自母嬰垂直傳播，而我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，防控壓力巨大。如果對血清HBsAg陽性母親所生新生兒不采取任何免疫預防措施，約70%～90%新生兒會感染HBV，而新生兒一旦感染HBV，90%以上會發展為慢性HBV感染[1]。對孕婦進行HBV感染的篩查，并對所有感染HBV的孕婦進行規范和有效的管理，是從根本上降低母嬰HBV傳播的最重要的途徑。

1 妊娠前篩查

對所有準備妊娠的育齡婦女，均應進行HBV、梅毒和HIV感染的篩查。需要強調的是，育齡婦女無論是HBV攜帶者，還是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），甚至是代償期肝硬化，均可正常妊娠。而篩查的核心目的是確定是否存在感染及評價乙型肝炎活動情況。篩查的指標包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗 -HBe和抗 -HBc IgG/IgM 等 HBV血清標志物。若結果提示HBsAg陰性，則僅需對育齡婦女提供針對HBV感染預防的咨詢及常規孕期保健。加拿大婦產科醫師協會臨床實踐指南[2]推薦，即使血清HBsAg陰性，但若持續存在感染風險者，如出生于HBV高發地區、違禁藥品使用、多個性伴侶、多次輸血、免疫抑制、伴侶HBV感染標志物陽性、衛生保健工作者、監禁者、ALT異常者，還應在妊娠晚期重新進行篩查。一旦結果提示HBsAg陽性，應進一步檢查HBV DNA、肝功能和肝臟超聲，評估乙型肝炎相關病情。

1.1 HBV攜帶者的處理 HBV攜帶者是育齡婦女最為常見的HBV感染狀態，我國HBV感染育齡女性中2/3處于免疫耐受期[1]，免疫耐受期患者的臨床特點表現為血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎癥改變，無或僅有緩慢的肝纖維化進展[1]。若評估結果為HBV攜帶者，則可正常妊娠并指導其進入規范的HBV感染妊娠管理流程。

1.2 乙型肝炎活動患者的處理 若評估為存在乙型肝炎活動，則建議其盡可能做到計劃妊娠，需根據肝臟生物化學、病毒學、血清學和影像學指標，評估肝病嚴重程度及其對妊娠的影響，決定抗病毒治療的時機和藥物的選擇[3]：若患者ALT＜5×正常值上限（upper limit of normal，ULN），可正常妊娠，但需在妊娠期定期監測肝功能等指標，并隨時啟動抗病毒治療；若患者ALT＞5×ULN或存在肝硬化，則應立即抗病毒治療，待病情穩定之后再妊娠。目前，抗HBV的藥物主要包括核苷（酸）類似物和α-干擾素兩大類，前者又包括替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM）等，后者包括聚乙二醇干擾素（Peg-IFN-α）、短效干擾素等。對已經診斷為肝硬化且準備妊娠的患者，最好選用TDF抗病毒治療[1]。對于在抗病毒治療過程中意外懷孕的患者，根據藥物對胎兒的影響程度決定是否終止妊娠，其中TDF對妊娠無影響，可繼續妊娠。如用ETV治療，也不需要終止妊娠，可換用TDF治療后繼續妊娠。如果應用Peg-IFN-α治療的患者，則需要終止妊娠。

2 妊娠期的管理

所有感染HBV的孕婦均需在妊娠期根據ALT水平、HBV DNA載量來評價疾病嚴重狀態，從而確定治療目的和管理策略[3]。我國《乙型肝炎母嬰阻斷流程》還建議[4]：對于HBsAg陽性的孕婦，需要行腹部超聲檢查。管理目的和策略首先是要區分孕婦處于免疫耐受期的攜帶者或者已經是乙型肝炎活動的患者；其次是決定是否需要啟動抗病毒治療方案[5]。

2.1 乙型肝炎活動孕婦的管理 妊娠期間乙型肝炎活動患者可以綜合ALT、血清膽紅素、白蛋白、血氨和凝血功能等指標，結合HBV DNA、HBV血清學指標以及肝臟B型超聲等檢查，全面監測疾病的嚴重程度，并排除其他可能導致ALT升高的因素，決定是否需要進行抗病毒治療。治療的目的主要是盡早改善孕婦肝功能狀態、控制HBV感染，防止在妊娠后期肝功能持續惡化。目前推薦的治療藥物主要包括TDF或LdT，評估原則大致如下：1，若HBV DNA陽性，排除其他相關因素后，出現ALT顯著異常，即ALT≥5×ULN，或診斷為肝硬化者，在充分溝通和知情同意的情況下，經感染科醫生或肝病科醫生評估后，建議給予TDF或LdT進行抗病毒治療；2，若HBV DNA陽性，ALT在≥2×ULN～＜5×ULN時，可繼續觀察。如果觀察期間ALT≥5×ULN，則按（1）處理。如果ALT＜2×ULN，則按（3）處理。如果隨訪至妊娠24周，血清ALT仍在≥2×ULN～＜5×ULN，則在充分溝通和知情同意的情況下，給予TDF或LdT進行抗病毒治療；3，若HBV DNA陽性，ALT正常或僅輕度異常（ALT＜2×ULN）、無肝硬化表現，建議暫不處理，繼續隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現ALT持續升高（ALT≥2×ULN），則根據 ALT水平按（1）或（2）處理，注意監測膽紅素和凝血功能指標。對于診斷為慢性乙型肝炎合并進展期肝纖維化或肝硬化的孕婦，推薦使用TDF進行治療[6]。

2.2 慢性HBV攜帶者孕婦的管理 研究表明，孕婦HBeAg狀態和分娩時HBV DNA載量與新生兒HBV母嬰傳播阻斷失敗顯著相關。HBV高載量孕婦妊娠中后期應用核苷（酸）類似物進行母嬰阻斷的作用主要是改善孕婦肝功能指標，顯著降低孕婦分娩前血清HBV DNA水平，減少宮內感染的發生率，有效阻斷HBV母嬰傳播[7]。

近年來，越來越多的證據表明，妊娠中后期口服LAM、LdT或TDF可以加強HBV母嬰傳播阻斷效果[8-12]。但是，考慮到LAM耐藥發生幾率高，中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）、AASLD和ESAL等相關指南并不推薦這樣應用；《中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》推薦[1]：對于免疫耐受期妊娠患者在妊娠中后期如果檢測HBV DNA≥2×106IU/ml，在充分溝通、知情同意基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM（A1）。APSL則推薦將 HBV DNA＞2×105IU/ml作為HBsAg陽性孕婦采用抗病毒治療降低HBV圍產期傳播風險的閾值，2017年歐洲肝病研究會[6]和2018年美國肝病研究會[13]均采用了這一閾值（表1）。

表1 各指南推薦方案

發展中國家廣泛應用TDF進行抗病毒治療，全世界大約有800萬人在抗逆轉錄病毒中使用。2016年《新英格蘭醫學雜志》上的一項隨機對照、前瞻性研究顯示[11]，按照標準管理流程，在對新生兒注射乙肝疫苗聯合HBIG的基礎上，對病毒載量大于200 000IU/ml的孕婦，在妊娠晚期加用TDF可以顯著降低HBV的母嬰傳播率（意向性分析人群由18%降至5%），提示接受TDF治療可以高效阻斷母嬰HBV傳播。2018年3月，另一篇發表在《新英格蘭醫學雜志》[16]上的論文報道331例泰國孕婦應用TDF預防母嬰傳播的隨機、對照、雙盲臨床試驗結果則顯示，168名TDF用藥組未發生母嬰傳播，而163名安慰劑組感染率也僅為2%，雖然這一研究仍然可以提示HBeAg陽性孕婦在注射高價免疫球蛋白和乙肝疫苗的基礎上服用TDF可進一步降低新生兒HBV母嬰傳播風險，但2%的低感染風險仍然使部分研究者對高病毒載量的孕婦是否需要在妊娠晚期采用短期抗病毒治療的觀點產生了懷疑。當然，由于上述兩項研究在母嬰阻斷管理流程細節以及研究方法學上存在一些差異，因此，尚需更進一步的研究予以深入探討。

值得注意的是，高病毒載量的免疫耐受期婦女在妊娠中后期接受TDF或LdT治療屬于預防性用藥，與乙型肝炎活動孕婦的治療性用藥存在明顯的區別。因此，該類患者還有強烈的產后停藥的意愿。同時，臨床研究也已證實該類人群在產后可以停藥。目前的主流觀點建議“產后4～12周之后停藥，產后6個月內監測ALT和HBV DNA變化情況[17]”。但是，也有相當一部分學者認為，產后ALT異常與是否服用或產后停用核苷（酸）類似物無顯著的關聯。一項研究[11]證實，高HBV DNA載量患者接受TDF抗病毒治療、并在產后4周停藥后，69%患者出現了實驗室指標異常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者占到了56%，ALT升高＞5.1×ULN者的比例為6.2%，而在未接受TDF治療的對照組中也有42%患者出現了實驗室指標異常，其中ALT升高在1.1～5×ULN者為32%，升高＞5.1×ULN者的比例為9.0%。更有意思的是，試驗組產后4～28周共有46%患者出現了ALT升高，而對照組也有30%患者出現了類似的情況，提示免疫耐受期孕婦產后ALT異常可能不僅僅與停藥有關，還可能與其他多種因素相關。另一項臨床研究[16]也顯示，孕晚期接受TDF抗病毒治療、產后2月停藥，隨訪12個月，18%患者出現了ALT升高，未行TDF抗病毒治療的患者則有15%出現了ALT升高，兩組內出現ALT＞300IU/L的患者則均＜6%。

2.4 妊娠期間侵入性操作的處理意見 雖然我國二胎政策的逐步實施，越來越多的高齡孕婦需要接受羊水穿刺或絨毛活檢等侵入性操作。理論上講，侵入性操作可能導致 HBV通過破壞的胎盤而發生產前傳播（特別是前壁）。我們發現的僅有的一項病例對照研究[18]提示，HBV DNA＞7 lg10copies/ml的血清HBsAg陽性孕婦在接受侵入性產前診斷時顯著增加了HBV宮內傳播的風險（50%對4.5%）；對于擬實施羊水穿刺術的 HBsAg陽性孕婦，應評估母嬰垂直傳播的風險并根據其 HBV DNA水平進行分層處理，而低HBV血癥孕婦的母嬰垂直傳播的風險仍不確定，可能需要更大樣本量的對照研究來提供更多的細節。此外，孕婦在接受胎盤前壁羊水穿刺術后母嬰垂直傳播的風險似乎并不高于非胎盤前壁羊水穿刺術，但這一推論尚還需要大型、前瞻性研究結果予以證實。

3 HBV感染孕婦管理中需要解決的學術問題

當前，雖然已經對母嬰HBV傳播有了一定的認識和研究，但是抗病毒治療的病毒載量閾值、抗病毒治療時機、產后停藥時間、用藥期間的母乳喂養以及停藥后肝功能異常的處理等仍然是亟待解決的重要學術問題，也是影響今后HBV感染孕婦妊娠及產后管理的重要臨床問題[19]。