替比夫定聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效及其對腎功能的影響*

徐 靜，陶琳琳，葉嬌嬌，張 蕊，王加加，袁莉莉，趙俊獎

乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的常見疾病之一，其治療的主要方法為應用核苷類抗病毒治療。我國2015年發布的慢性乙型肝炎防治指南指出，對于乙型肝炎肝硬化患者，需終身服用核苷（酸）類似物（nucleotide or nucleoside anologues，NAs）抗病毒治療,故服藥的安全性便為臨床醫師和患者所重點關注[1，2]。目前，臨床常用的NAs包括阿德福韋酯（adefovir，ADV）、替諾福韋（tenofovir，TDF）、拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）和恩替卡韋（entecavir，ETV）。總體來說，NAs安全性較好，但這些藥物都是經腎臟代謝，而乙型肝炎肝硬化本身可繼發多種腎臟損害，特別是隨著年齡的增長，發生腎損害的機率也增大，故臨床上選擇合適的抗病毒藥物治療對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者尤為重要。相關研究表明，ADV和TDF有明確的腎損害[3]，而LdT可在一定程度上改善腎功能。2013年我國一項流行病學調查顯示[4]，在13493例應用NAs治療的慢性乙型肝炎患者中，應用ADV者占首位，且以應用LAM聯合ADV方案者為多。因此，本研究以LAM聯合ADV方案為對照，探討了LdT聯合ADV治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效及其對腎功能的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析2010年1月～2016年12月我院感染病科門診和住院的失代償期乙型肝炎肝硬化患者76例,男70例,女6例；平均年齡為40.1±10.2歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的標準。納入標準為：（1）已接受ADV單藥抗病毒治療耐藥后聯合應用LAM或LdT，治療達 1年者；（2）血清 HBsAg陽性；（3）B 超或 CT 檢查提示肝硬化征象；（4）臨床有失代償期乙型肝炎肝硬化的表現。排除標準：（1）合并HIV感染和巨細胞病毒感染；（2）合并肝臟惡性腫瘤；（3）自身免疫性肝炎或合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 在76例患者中，39例觀察組在應用ADV（江蘇正大天晴制藥有限公司）耐藥（指依從性好的患者，血清HBV DNA較最低點上升1個lg值或者從陰性轉為陽性）后加用LdT（北京諾華制藥有限公司)600 mg，1次/d，聯合治療；37例對照組患者在ADV耐藥后加用LAM（天津葛蘭素制藥有限公司）100 mg，1次/d，聯合治療。觀察52 w。兩組患者在年齡、性別、HBeAg陽性、Child-Pugh評分、肝功能和血清HBV DNA水平等方面比較具有可比性（P＞0.05）。

1.3 觀察指標 使用日立7600-020全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用德國BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量（中山大學達安基因股份有限公司，檢測下限為1×103拷貝/毫升）；采用ELISA法檢測血清HBsAg（上海科華生物工程股份有限公司試劑）。

1.4 估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的計算 采用簡化的腎臟病飲食改良公式計算，即eGFR=186×血清肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性），血肌酐單位為mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L）。eGFR＞90 ml·min-1·1.73m-2為正常，eGFR為60～90 ml·min-1·1.73 m-2為輕度腎損傷。

1.5 統計學方法 應用SPSS 16.0軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血生化指標的比較 在治療24 w和 52 w 時，兩組血清 ALT、ALB、TBIL、PTA 和Child-Pugh評分比較，無顯著性統計學差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

表1 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

例數 ALT（U/L） ALB（U/L） TBIL（μmol/L） PTA（%） Child-Pugh評分觀察組 治療前 39 98.7±40.2 25.9±4.3 61.4±22.6 63.1±7.8 8.8±1.4治療 24 w 60.5±22.3 30.2±5.1 52.6±18.9 65.7±5.1 7.9±1.3治療 52 w 41.5±15.1 38.4±4.9 44.8±21.4 68.5±6.2 7.2±1.5對照組 治療前 37 96.5±38.4 27.6±4.8 64.5±25.8 64.4±8.9 8.9±1.6治療 24 w 62.8±17.6 31.1±4.4 55.2±20.7 65.9±4.3 7.6±1.6治療 52 w 42.2±14.4 35.7±5.1 46.3±22.6 68.1±7.3 7.3±1.4

2.2 兩組血清HBV DNA和HBeAg陰轉率比較 在治療24 w和52 w時，觀察組血清HBV DNA陰轉率分別為79.5%和92.3%，與對照組的72.9%和89.2%比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組僅1例出現HBeAg血清轉換，而對照組無HBeAg血清學轉換病例。

2.3 兩組eGFR和血清Cr水平比較 在治療52 w，觀察組eGFR顯著高于對照組（P＜0.05），血清Cr水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組eGFR和血清Cr水平（±s）比較

表2 兩組eGFR和血清Cr水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 eGFR（ml·min-1·1.73 m-2） CR（μmol/L）觀察組 治療前 39 101.2±22.7 83.0±14.1治療24 w 108.4±10.2 78.2±10.3治療 52 w 118.5±14.2① 70.5±8.8①對照組 治療前 37 102.8±18.5 87.1±17.6治療24 w 100.3±11.3 91.7±14.9治療52 w 94.2±18.5 109.1±15.8

2.4 不良反應發生情況 兩組均未發生嚴重的不良反應。觀察組有5例出現血清CK輕度升高，未經處理，1月后復查降至正常；對照組無血清CK升高病例發生。

2.5 并發癥和預后情況 在隨訪期間，觀察組有6例,對照組有5例發生腹腔積液。兩組無肝癌發生情況。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化屬于終末期肝硬化，病情復雜多變，病死率高，多因合并有門靜脈高壓，多發生腹腔感染、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肺部感染和肝腎綜合征等而導致死亡，抗病毒治療對于延緩病情進展尤為重要[5，6]。美國肝病研究學會（AASLD）指南[7]建議：對于失代償期乙型肝炎肝硬化期的治療，只要HBV DNA高于最低檢測線，無論ALT水平高低，均應盡早開始抗病毒治療。目前的抗病毒藥物包括NAs和干擾素（interferon，IFN），我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》將失代償期肝硬化列為IFN治療的禁忌證[8]，現我國主要應用的NAs包括ADV、LAM、LdT、TDF、ETV，可以單用或合用發揮抗病毒作用。由于長期單藥抗病毒治療易發生耐藥及耐藥后HBV反彈，因此無交叉耐藥位點的NAs聯合治療已成為較好的治療選擇[9，10]。越來越多的證據表明，以ADV為基礎的聯合抗病毒療法已成為優選治療方案[11]。而這些口服抗病毒藥物都是通過腎臟代謝[12]，多數研究已經表明NAs單藥治療對腎功能有影響，ADV有潛在的腎損傷，LAM和ETV無明顯腎毒性，LdT則有保護腎臟作用[13]。LdT和ADV長期聯合治療對腎功能的影響尚需明確。本研究采用LdT聯合ADV與LAM聯合ADV治療乙型肝炎肝硬化進行對照，探討了LdT聯合ADV治療失代償期乙型肝炎肝硬化期患者的療效，并選用受肌肉代謝和腎小管分泌影響較小的eGFR和血Cr來評價聯合用藥對腎功能的影響[14]。

本研究我們以ADV為基礎，分別與LdT和LAM聯合應用，探討了兩組不同聯合用藥方案各自的優劣勢。研究結果表明，治療前兩組間血清ALT、ALB、TBIL水平以及Child-Pugh評分無統計學差異（P＞0.05），在應用LdT聯合ADV或LAM聯合ADV治療24周后，兩組血清ALT、ALB、TBIL和HBV DNA陰轉率均較治療前明顯改善（P＜0.05），并且隨治療時間的延長，到52周時，這一改變更為明顯，且Child-Pugh評分較治療前也有大幅的下降，表明兩種聯合治療方案對于抗HBV感染均有效，并改善了失代償期乙型肝炎肝硬化患者的預后。研究表明，LdT為胸腺嘧啶脫氧核苷類藥物，是人工合成的抗HBV DNA聚合酶藥物，進入人體后被細胞激酶磷酸化為有活性的代謝產物-三磷酸替比夫定，與HBV DNA的天然底物胸腺嘧啶的5，腺苷競爭，抑制HBV DNA多聚酶的活性，從而抑制HBV DNA復制[15，16]。這種特異性的識別，使LdT能迅速且安全地抑制病毒復制[17]。

研究證實，HBV可引起免疫復合物介導的的腎小球疾病，失代償期乙型肝炎肝硬化患者多存在腎功能的損害，而其治療則需要長期口服抗病毒藥物。因此，對于腎功能的保護是至關重要的[18]。本研究中，我們發現，LdT聯合ADV組eGFR較基線升高，而 Cr則明顯下降（P＜0.05），相比之下，LAM 聯合ADV治療組eGFR較基線下降，而Cr則升高（P＜0.05），與有關研究結果相符[19]。以上結果提示LdT聯合ADV長期治療能提高腎小球濾過率，改善腎功能損傷，LdT對于腎臟具有保護作用。LdT可以改善腎功能的機制尚不完全清楚。在應用LdT后患者eGFR水平升高，并不是由于藥物誘導產生的腎小球高灌注所致，也不是LdT應用后，HBV受抑制而間接導致eGFR的上升，因為LdT可以通過被動擴散，直接改善腎小球血流量，而不影響腎小管上皮的功能，這或許可能是引起腎小球濾過率升高，改善腎功能的相關機制。關于LdT與腎功能的關系研究也表明，LAM無明顯的腎毒性，ADV則對腎功能存在潛在的損傷，LdT則有保護腎臟的作用。在本研究中，對于LdT應用前合并輕度腎損傷的患者，在應用LdT治療后，逆轉了由ADV單藥造成的腎損傷，并最終改善了腎功能。

目前，臨床上應用的抗病毒方案較多，采用單藥治療或者聯合治療哪個更優尚未達成共識。理論上講，聯合用藥可以提高耐藥屏障，而耐藥的發生可加速肝病的進展，增加肝癌發生的可能。本研究表明，觀察組和對照組1年均無肝癌發生，符合相關文獻報道，且在隨訪的一年中，均未出現嚴重的腎損害或橫紋肌病，表明聯合用藥并未增加安全隱患，與類似研究的結果相符合。因此，聯合治療不僅可以有效抑制HBV復制，還可以減少耐藥發生的可能，保護腎臟功能，從而減緩失代償期肝硬化患者的臨床進程。對于LdT的具體作用機制，尚需進一步探究，以便更好地指導臨床治療。

綜上所述，本研究結果表明，對于失代償期乙型肝炎肝硬化期患者，應用LdT聯合ADV治療不僅可以產生良好的抗病毒療效和臨床結果，還可以預防耐藥的發生，改善患者腎功能，并最終延緩肝硬化的進程，改善患者預后。本研究為單中心觀察，樣本量較小，研究結果在大量樣本下是否成立還需要進一步的驗證。