輕度認知功能障礙不同亞型與維生素D的關系研究

沈佳英 范佳佳

輕度認知功能障礙（MCI）是介于正常衰老和癡呆之間一種不穩定的過渡狀態，最早由Petersen等[1]提出，既可以穩定和好轉，也可能進一步惡化，并最終轉化為阿爾茨海默病（AD）。MCI對癡呆的早期診斷和預測具有非常重要的意義，根據病因和發病機制分為遺忘型MCI（a-MCI）、血管型 MCI（V-MCI）和帕金森病型 MCI（PD-MCI）[2-3]。目前MCI診斷主要依賴簡易智力狀態檢查量表（MMSE）及臨床癡呆評定量表（CDR）等。老年人MCI與維生素D的密切關系已成為時下熱點，筆者通過測定MCI不同亞型患者的維生素D水平，探討兩者之間的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年2月至2016年12月本院診斷的MCI患者98例（MCI組）以及同期參加體檢的其他老年病患者50例（對照組）。MCI組根據不同亞型分為3組，其中a-MCI組30例，V-MCI組38例，PD-MCI組30例。4組患者年齡、性別、受教育年限及高血壓、糖尿病、高血脂的患病率、吸煙和飲酒比例等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 診斷與排除標準 a-MCI診斷標準：依據Petersen等[1]提出的MCI診斷標準，另需滿足以下條件：（1）年齡50～85歲；（2）有記憶力下降，并經其家屬或陪護證實；（3）MMSE 得分低：文盲 18～20分，小學 21～24分，中學及以上文化程度 25～27 分；（4）CDR 0.5 分；（5）日常生活能力基本保留，即日常生活評定量表（ADL）＜26分；（6）不符合AD的診斷標準；（7）病程＞6個月。V-MCI診斷標準：參考美國神經病學和卒中學會/加拿大卒中網絡（NIND-CSN）V-MCI診斷標準[4]，并滿足以下條件：（1）年齡50～85歲；（2）主訴或知情者證實有認知損害；（3）客觀檢查證實有認知損害或認知功能較以往減退，且認知損害呈波動性進展；（4）總體認知分級輕度異常，CDR 0.5分；（5）不符合美國國立神經病和卒中研究院（NINDS）癡呆診斷標準；（6）認知損害與腦血管病有因果關系：存在血管危險因素、腦卒中病史，神經系統局灶癥狀和體征，影像學檢查有腦血管依據，Hachinski缺血量表（HIS）評分＞7分[4]。PD-MCI診斷標準：參考MCI標準[1，5]，并修正如下：符合中華醫學會神經病學分會運動障礙及PD學組2006年PD的臨床診斷標準[6]。同時滿足以下條件：（1）有認知功能損害，并經知情者證實；（2）客觀檢查存在認知損害依據；（3）總體認知分級量表輕度異常，CDR 0.5 分；（4）不符合癡呆的診斷；（5）日常生活能力基本保持；（6）病程＞3個月。排除標準：（1）藥物和毒素（酒精、抗精神病藥、安眠藥、抗驚厥藥、鎮痛藥等）；（2）環境剝奪（視力和聽力差）；（3）代謝和內分泌疾病（甲狀腺功能減退、高氨血癥、電解質紊亂如鈣鎂鈉異常）；（4）抑郁癥、精神分裂癥、情感性精神障礙者；（5）腫瘤及創傷（如硬膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦腫瘤）；（6）感染（如人類免疫缺陷病毒、梅毒等）；（7）合并有其他可能影響維生素D代謝的情況，如炎癥性腸病、慢性肝炎、肝硬化、腫瘤、甲狀腺功能亢進、類風濕性關節炎等。

表1 4組患者一般資料的比較

1.3 方法

1.3.1 維生素D的測定 4組患者分別于清晨抽取肘部靜脈血3ml（空腹8h以上）。25羥基維生素D[25（OH）D]采用美國Waters Xevo TQD儀器行液相色譜與質譜串聯分析法（LC-MS/MS）定量測定（試劑由上海復星長征學科科學有限公司提供），該檢測手段靈敏度和特異度強，是目前公認為最準確的檢測方法[7-8]。

1.3.2 認知功能評定 所有患者入組時行MMSE量表評估認知功能狀況，總分30分，包括地點定向（5分）、即刻記憶（3分）、近記憶檢測（3分）、時間定向（5分）、注意和計算（5分）、語言復述（1分）、語言理解（3分）、物體命名（2分）、閱讀理解（1分）、句子書寫（1分）、圖形描畫（1分）等，所有評估均有專門的操作人員實行。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；MMSE量表評分與25（OH）D相關性分析采用 Pearson相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者MMSE評分和25（OH）D水平的比較 4組患者的MMSE評分差異有統計學意義（P＜0.05），其中對照組顯著高于MCI各亞組，3個亞組間兩兩比較均無統計學差異（均P＞0.05）。4組患者的25（OH）D水平差異有統計學意義（P＜0.05），其中對照組最高；對照組與a-MCI、PD-MCI組兩兩比較均無統計學差異（均P＞0.05），與V-MCI組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；V-MCI組的 25（OH）D 水平較另外兩個亞組低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 4組患者MMSE評分和25（OH）D水平比較

2.2 4組患者MMSE評分與維生素D水平相關性分析對照組及MCI各亞組的MMSE評分與25（OH）D水平相關性分析結果發現，各亞組MMSE評分和25（OH）D水平均呈正相關（均P＜0.05），見表3。

表3 4組患者MMSE評分與維生素D水平的相關性分析

3 討論

當今，中國年齡≥60歲的社區人群MCI發病率已經達到20%[9]。對MCI患者的隨訪研究發現，約有10%～30%的患者在1年內、20%～66%在2～4年內進展為癡呆[10-11]。因此，MCI有可能是癡呆防治的最重要和最合適的階段，尋找MCI的危險因素尤為重要。

目前大部分研究提出了維生素D與MCI兩者存在相關性的結論[12-13]，發現維生素D缺乏可影響認知功能。例如在美國的一項研究顯示，在不受社會人口因素如年齡、性別、種族、體重以及教育程度等影響下，維生素D缺乏者[25（OH）D＜50nmol/L]患癡呆可能性是維生素D水平不足者[25（OH）D＞50nmol/L]的2倍；嚴重缺乏者[25（OH）D＜25nmol/L]出現MCI的風險明顯高于正常者[25（OH）D＞75nmol/L]的 4 倍[14]。我國張榮偉等[15]對98例MCI患者進行研究，發現患者的維生素D水平明顯低于對照組，血漿25（OH）D水平與MMSE及蒙特利認知評估量表（MoCA）評分呈正相關，從而得出維生素D缺乏可能導致MCI的結論。但也有學者研究結果不一致。Slinin等[16]對1 604例年齡＞65歲男性進行為期4.6年的隨訪，發現老年25（OH）D水平與MMSE評分無相關性。Lapid等[17]的回顧性研究未發現MMSE評分與25（OH）D有關系的證據。本研究結果顯示，與 a-MCI、V-MCI、PD-MCI組比較，對照組的 MMSE評分和25（OH）D水平最高，差異有統計學意義，各亞組MMSE評分與25（OH）D水平呈正相關。該結果提示MCI可能與維生素D缺乏有關。亞組間的25（OH）D水平比較，V-MCI組顯著低于其他兩組，差異有統計學意義，a-MCI組和PD-MCI組比較差異無統計學意義。由此可見V-MCI亞組維生素D缺乏最為嚴重，但V-MCI組的MMSE評分與另外兩個亞組無統計學差異，這可能與樣本量過小、研究對象采集血清樣本期間的日照時間不同、不同亞型MCI所占的比例不均等因素有關。

許多研究顯示，神經細胞及神經膠質細胞中均含有豐富的維生素D受體，也含有25（OH）D，從而對神經系統發育、神經遞質、神經免疫調控、神經細胞損傷保護等方面發揮重要的神經類固醇激素作用，但具體機制仍不明確，根據相關研究可能有以下幾方面：（1）調節多種神經營養因子的生成，包括神經生長因子、膠質細胞源性神經生長因子等。維生素D能夠提高膠質細胞源性神經營養因子的含量，并降低神經細胞毒性，且呈濃度依賴性[18]。（2）起免疫調節作用。維生素D是一種免疫抑制劑，可以抑制自身免疫反應對神經系統疾病的損傷，維生素D缺乏有可能導致某些神經系統的發病率增加，如多發性硬化、帕金森等[19]。（3）降低神經細胞毒性和氧化應激。維生素D在腦組織中發揮重要的解毒作用，主要是通過減少細胞內的鈣、抑制一氧化氮合成酶的合成、增加谷胱甘肽來保護神經細胞免受氧化應激作用的損害[20]。維生素D能夠促進吞噬細胞對淀粉樣蛋白斑塊的吞噬和清除，同時延緩細胞凋亡的過程[21]。Wang等[22]動物實驗發現：經維生素D3預處理后的SD大鼠，由6-羥多巴胺引起的運動障礙和神經細胞毒性得到了改善，證實維生素D3能夠減少神經元細胞凋亡數目。

目前維生素D缺乏與MCI的相關性研究國內相對較少，針對我國正快速進入老年化社會的現狀而言，國內進行大規模的流行病學和相關研究具有重大意義。糾正維生素D缺乏也許可以預防癡果的發生，尤其是在MCI階段進行早期干預，這將是一種簡單、經濟、安全、有效的方法。