臨床藥師參與一例2型糖尿病患者合并復雜性尿路感染的病例分析

劉東華 于恒彩 劉雅麗 王 越 紀俐娜 姜國萍 于曉陽 荊凡波*

隨著人們生活質量提高，我國糖尿病患者的患病率逐年增加，1980年全國調查中糖尿病的患病率僅為0.67%，到2013年僅2 型糖尿病患者的患病率就增長為10.4%[1]。最新調查數據顯示，中國18 歲及以上成人糖尿病患病率已達11.6%，糖尿病前期的患病率更是達到了驚人的50.1%[2]。糖尿病已經成為我國最為重要和棘手的公共衛生問題之一，臨床常見糖尿病類型包括1 型糖尿病、2 型糖尿病和妊娠糖尿病，其中感染是糖尿病常見并發癥之一，尤其是糖尿病并發尿路感染[3]。

與健康人群相比，2 型糖尿病患者發生尿路感染的風險不僅高，而且臨床治療較單純尿路感染患者 難度更大。本研究對1 例女性2 型糖尿病合并復雜性尿路感染患者的治療進行分析，并提出臨床藥師的監護建議。

1 病史摘要

患者女，58 歲，因“發現血糖升高10 余年，尿頻、尿急、尿痛10 余天”于2018年06月26日入院。

患者因“血糖升高10 余年，尿頻、尿急、尿痛10 余天”入院，平時規律應用“30/70 混合重組人胰島素注射液早16 IU、晚14 IU 早晚餐前皮下注射；沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 口服”降糖，空腹 血糖控制在7 mmol/L，餐后血糖7～10 mmol/L。患者無口干、多飲、體重減輕，無四肢麻木，無皮膚瘙癢，無視物模糊，無腳踩棉感。10 余天前患者無明顯誘因出現尿頻、尿急、尿痛，無尿路燒灼感，無血尿，無乳糜尿，遂于我院門診就診，查尿常規提示：白細胞1637 個/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潛血+-，給予鹽酸左氧氟沙星注射抗感染治療，尿頻、尿急、尿痛癥狀較前無明顯好轉，6月26日患者復查尿常規白細胞3760 個/μl，尿蛋白+，為求進一步診治，門診以“2 型糖尿病尿路感染”收入院，患者自本次患病以來，飲食可，睡眠可，大便干結，小便如上述，體重約增加10 kg。

既往史：高血壓史10年，自訴收縮壓最高達150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用藥物不詳，血壓控制在130/70 mmHg，20年前行剖宮產手術。否認心血管疾病等慢性病史，否認肝炎、結核等傳染病史及密切接觸史，否認重大外傷史、輸血史。預防接種史隨當地。

體格檢查：T 36 ℃，P 78 次/min，R 19 次/min，血壓130/79 mmHg，身高156 cm，體重60 kg，體重指數：24.65 kg/m2，中年女性，營養狀況中等，神志清，精神可，無視物模糊，雙下肢無水腫，雙側足背動脈搏動正常。

輔助檢查和診斷：1）尿常規（2018-6-6）：白細胞1637 個/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潛血+-；2）尿常規（2018-6-26）：白細胞3760 個/μl，尿蛋白+，潛血+-；3）隨機血糖（2018-6-26）12.4 mmol/L。臨床診斷：1）2 型糖尿病；2） 尿路感染；3）高血壓（1 級，很高危）。

治療經過：入院后給予30/70 混合重組人胰島素注射液早餐前16 IU、晚餐前14 IU，皮下注射，阿卡波糖片午餐時1 次，每次50 mg，沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 的降糖治療方案。臨床藥師與醫師討論：患者入院前使用左氧氟沙星注射液抗感染治療，尿頻、尿急、尿痛癥狀較前好轉，入院第1 天（2018-6-26）患者復查尿常規白細胞3760個/μl，尿路感染治療不理想，考慮原因是細菌耐藥。臨床藥師建議：留取尿培養，停用左氧氟沙星注射液，給予注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，每天1 次進行抗感染治療。醫師即給予患者注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，每天1 次進行抗感染治療，并留尿培養。入院第2 天（2018-6-27）檢測結果示血常規：白細胞9.6×109/L，嗜酸性粒細胞百分比0.2%，單核細胞絕對值0.856×109/L；尿常規+尿微量白蛋白（2018-6-27）：白細胞117.8 個/μl，白細胞18.8/HPF（高倍視野）。入院第4 天（2018- 6-29）尿細菌培養結果：大腸埃希菌，藥敏結果提示對左氧氟沙星耐藥，超廣譜內酰胺酶（-），頭孢曲松敏感；菌落計數：白細胞++（10～25 個低倍）。根據藥敏結果，醫生繼續使用頭孢曲松方案治療，治療7 d 后，患者血常規（2018-7-2）、尿常規（2018-7-2）未見明顯異常，尿頻、尿急、尿痛癥狀好轉，予以出院。

2 討論

2.1 患者尿路感染的原因分析

患者為58 歲女性，血糖升高10 余年，平時給予胰島素和口服降糖藥物治療，血糖控制尚可，無特殊不適。患者于2018年1月30日住院期間已出現過尿路感染，2月1日尿培養為腸球菌，菌落計數2 300 cfu/ml，使用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g 靜脈滴注，每天1 次，治療6 d，治愈出院。6月26日再因尿路感染入院治療，6月26日的尿培養為大腸埃希菌，且對左氧氟沙星耐藥，該患者為糖尿病病人，屬于復雜性尿路感染。

2 型糖尿病患者發生復雜性尿路感染的原因包括：1）2 型糖尿病患者由于機體血糖長期處于較高水平，高濃度的血糖及尿糖是良好的細菌培養基，容易引發微血管炎癥反應，這增加了泌尿道病原菌感染的風險[4]；2）老年2 型糖尿病患者多伴有自主神經功能障礙，易出現神經性膀胱，導致殘余尿量增多、尿潴留，因此留置導尿的概率增加，從而造成泌尿道黏膜的損傷，這有利于細菌的生長[5]；3）糖尿病患者的非特異性免疫功能低下，體液免疫功能降低[6-7]，患者體內白細胞的變形功能和吞噬功能下降，抵抗外界病原體侵襲的作用減弱，這些有利于細菌的入侵；4）飲食控制是糖尿病患者治療方案的組成部分，這對患者的營養狀況可能有一定影響[8]。臨床藥師分析該女性糖尿病患者發生復雜性尿路感染的原因包括：1）患者機體血糖長期處于較高水平，泌尿道病原菌感染的風險增加；2）該患者糖尿病病史10 余年，病程較長，抵抗力差；3）該患者為58 歲女性，絕經期女性雌激素分泌下降，泌尿道、生殖道的黏膜上皮已經退化、萎縮，其免疫屏障作用減退，另外由于其特殊的生理結構和行為活動更易發生尿路感染。由此可知，該患者發生尿路感染的風險較高，且為復雜性尿路感染，應當將患者作為重點監護對象，進行有效的抗感染治療。

2.2 患者尿路感染抗菌藥物的選擇

針對復雜尿路感染的治療，根據《尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015 版）》：推薦根據尿培養和藥敏試驗結果選擇敏感抗菌藥物[9]。經驗性治療時需根據臨床反應和尿培養結果及時調整抗生素。另外對于下尿路感染，選擇的抗菌藥物必須在尿中能達到有效濃度，否則體外藥敏試驗即使是敏感，由于尿中濃度不足，也不能有效殺滅病原菌[10]。

1）輕中度患者或初始經驗治療可選氟喹諾酮類、頭孢菌素（第2 代或第3 a 代）和磷霉素氨丁三醇[8]。由于喹諾酮類耐藥率較高，近期未用過氟喹諾酮類的患者可選擇。氟喹諾酮類可選擇左氧氟沙星（500 mg iv or po qd）和環丙沙星（200 mg iv bid）。左氧氟沙星抗菌譜廣，可覆蓋尿路感染常見病原菌，且具有高尿液濃度的特點，對銅綠假單胞菌、部分超廣譜內酰胺酶陽性大腸埃希菌、糞腸球菌均有殺菌效果。第2 代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多）對葡萄球菌屬有較高的殺菌活性，對革蘭陰性菌的殺菌活性較第1 代頭孢顯著增加。而第3 a 代頭孢菌素（如頭孢曲松）對葡萄球菌殺菌活性較弱，對革蘭陰性菌有很高的殺菌活性。磷霉素氨丁三醇（每次3 g，隔日1 次，口服）可用于非發熱性尿路感染的經驗性治療，該藥對復雜性尿路感染的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、糞腸球菌等均有很好的抗菌活性[9]。2）重癥患者或初始經驗性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類（如初始治療未使用）、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素（第3 b 代）和碳青霉烯類。哌拉西林/他唑巴坦（3.375～4.5 g，靜脈注射，每6 小時1 次）具有廣譜抗菌活性，對銅綠假單胞菌、腸桿菌科、腸球菌和產ESBLs 的腸桿菌都有很好的抗菌作用。頭孢菌素（第3 b 代）可選擇頭孢他啶（每次2 g，每天3 次，靜脈注射）和頭孢吡肟（每次2 g，每天3 次，靜脈注射），增加了對假單胞菌的抗菌活性。碳青霉烯類可用于敏感菌所致的各類感染，如亞胺培南（每次0.5 g，每6 小時1 次，靜脈注射或每次1 g，每天3 次，靜脈注射）和美羅培南（每次0.5～1.0 g，每天3 次，靜脈注射）。3）對于尿培養提示革蘭陽性球菌的重癥患者，可經驗性選擇萬古霉素（每次1 g，每天2 次，靜脈注射），由于萬古霉素腎毒性，需要檢測血藥濃度，腎功能不全的患者要調整劑量。

針對該患者的復雜性尿路感染，臨床藥師考慮：1）及早有效地控制血糖，使血糖接近正常水平，尿糖轉陰或微量，以避免酸性尿液為細菌生長繁殖創造有利條件；2）患者第1 次住院使用左氧氟沙星注射液（可樂必妥）治療效果較好，這次尿路感染使用左氧氟沙星注射液治療效果不理想，考慮是對左氧氟沙星耐藥菌引起的感染，因此考慮用頭孢菌素第3 a 代；頭孢曲松鈉是半合成的第3 代頭孢菌素，抗菌譜廣，對β-內酰胺酶穩定，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性；頭孢曲松能在尿中達到有效濃度，臨床可用于敏感菌引起泌尿系統感染；3）該患者第一次住院，尿培養陽性（腸球菌），本次住院尿培養結果為大腸埃希菌，對左氧氟沙星耐藥，對頭孢曲松敏感，耐藥菌產生與之前2 次使用左氧氟沙星注射液治療有關；4）根據《中國女性尿路感染診療專家共識》，對于復雜尿路感染，初始治療經驗治療可選用第3 代頭孢菌素類，一般療程為10～14 d，或控制癥狀后3～5 d，下尿路感染可縮短至7 d。

臨床藥師建議：1）嚴格控制血糖；2）停用入院前使用的左氧氟沙星注射液（左克）；3）給予頭孢曲松鈉（羅氏芬）2 g 抗感染治療方案；4）密切監測血糖，及時復查血常規和尿常規。

2.3 治療措施和結果

臨床藥師與醫生、患者討論后，停用左氧氟沙星注射液（左克），給予注射用頭孢曲松鈉（羅氏芬）2 g，告知患者少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維素飲食，嚴格控制血糖，同時注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持小便通暢。治療7 d 后，患者血常規、尿常規正常，尿頻、尿急、尿痛癥狀好轉，予以出院。

目前，研究證實2 型糖尿病患者尿路感染的主要病原菌是大腸埃希菌（本次住院檢出）等革蘭陰性菌[10-11]，腸球菌僅次于大腸埃希菌（該患者第一次尿培養即為腸球菌），且產超廣譜內酰胺酶菌株的檢出率高達50%[12]。腸道和泌尿道外口相鄰是腸道菌引起尿路感染發病率高的主要因素，尤其是女性患者解剖位置更為接近，當宿主免疫功能降低時，定植于腸道的腸道菌群部位轉移或菌群失調，可引起患者內源性感染[12]。引起尿路感染的大腸埃希菌主要具有毒力因子P 和Ⅰ型菌毛，還有細胞毒性物質C 溶血素、細胞壞死因子等，這些物質在黏附細胞、殺傷細胞和尿路感染中發揮重要作用，這些原因導致大腸埃希菌成為尿路感染首位病原菌[12]。另外銅綠假單胞菌、弗氏檸檬酸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）也具有較高的檢出率[12-14]，目前大腸埃希菌、腸球菌、表皮葡萄球菌的耐藥菌越來越多[10-14]，因此醫生在選取抗菌藥物要充分考慮藥敏結果和尿中藥物濃度水平。

張文等[15]提出抗菌藥物醫囑審核和病歷點評等干預方式有利于抗菌藥物的合理使用。通過臨床藥師的有效干預顯著提高了尿培養送檢率，減少了未根據藥敏結果調整抗菌藥物病例數以及療程不足和無指征聯合用藥的病例數，最重要的一點是降低了耐藥病原菌的檢出率。因此，2 型糖尿病患者尿路感染治療時應加強對抗菌藥物應用的規范化管理，對于臨床出現的問題，臨床藥師要積極地和及時地進行干預。2 型糖尿病患者合并尿路感染的病原菌、耐藥性和相關因素有其獨特性，臨床藥師應給予密切的監控和及時有效的干預，以達到良好的治療效果和改善患者預后的目的。

通過對本2 型糖尿病患者復雜性尿路感染的原因及治療的分析，臨床藥師總結：1）2 型糖尿病女性患者建議注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持小便通暢，減少尿路感染的發生；2）對于2 型糖尿病合并尿路感染患者經驗性治療首選喹諾酮類抗生素，考慮該患者對左氧氟沙星耐藥，選用頭孢菌素第3 a 代頭孢曲松進行抗感染治療；3）臨床藥師應加強對患者的藥學監護，提醒患者規律監測血糖，嚴格控制血糖，預防糖尿病患者尿路感染的再發生，加速尿路感染的治愈；4）做好患者用藥教育，提醒患者出院后適量運動、按時進餐，嚴格控制血糖。