中藥防治惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的機制與療效

苗賢媛 王曉稼

化療是治療惡性腫瘤的重要方法之一，但大多數化療藥物會引起骨髓抑制等嚴重并發癥，如臨床上常用的紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶等，常常造成白細胞、紅細胞、血小板等不同程度的減少，嚴重時患者可出現感染、貧血、出血等臨床表現[1]。目前，臨床上西醫防治化療后骨髓抑制的主要藥物是人重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF），具有起效快、適應證廣泛等優點，但價格昂貴，療效持續時間短，易出現骨痛、發熱等不良反應[2-3]。近年來，中藥在防治化療后骨髓抑制方面有良好的表現，有回顧性分析顯示接受中醫治療的化療后骨髓抑制患者較未 接受的患者骨髓抑制及發熱性中性粒細胞減少的發生率顯著降低，并且亞組分析表明中醫治療在大多數化療方案中有明顯療效[4-5]。本研究將從現代藥理學機制和臨床療效兩方面闡述中藥防治惡性腫瘤患者化療后出現的骨髓抑制。

1 中藥防治骨髓抑制的現代藥理研究

1.1 促進造血生長因子表達

粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、促紅細胞生成素（Epo）、白細胞介素（IL）等造血生長因子可與造血細胞表面的受體結合，通過多種信號轉導途 徑調控造血細胞的增殖分化[6-7]。制首烏、人參總皂苷、黃芪皂苷等中藥可通過促進造血生長因子的分泌，改善骨髓造血微環境,從而促進骨髓造血。抗腫瘤藥物可抑制這些造血生長因子的表達，破壞骨髓造血微環境導致骨髓抑制。馮雪梅等[8-10]發現制首烏總多糖（PPS）和人參總皂苷可促進放化療后骨髓抑制貧血小鼠Epo 的分泌，并在轉錄水平調節造血生長因子受體的表達、給藥組小鼠紅細胞生成素受體（EpoR）及轉錄因子GATA 表達明顯高于對照組,紅細胞生成素（Epo）與EpoR 結合激活JAK-STATs和Ras 等信號轉導途徑，加快造血干細胞轉錄、翻譯等過程，此外，粒系及巨核系集落數（CFU-GM）也明顯提高，PPS 和人參總皂苷可以促進骨髓抑制小鼠造血功能的恢復。此外，梁可等[11]通過環磷酰胺建立貧血小鼠模型，發現黃芪皂苷能提高小鼠血清IL-2、IL-4、IL-6 的含量，白細胞介素可與血細胞生長因子相互作用，刺激造血干細胞生長，改善環磷酰胺所致的小鼠免疫力低下和骨髓抑制情況。

1.2 延緩骨髓造血干細胞的衰老

細胞衰老是細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發生衰退的變化過程,抗腫瘤藥物在非特異性殺傷腫瘤細胞的同時，可以直接作用于骨髓造血干細胞使其提前衰老、死亡，p53-p21 通路和p16Ink4a-RB通路是導致造血干細胞衰老最主要的信號通路[12]。人參皂苷Rg1 是人參皂苷的主要成分，邵月等[13]利用D-半乳糖連續注射成功建立大鼠骨髓造血功能衰退模型，向模型小鼠注射人參皂苷Rg1，小鼠外周血白細胞及淋巴細胞比例顯著增高，造血祖細胞集落能力明顯上升，骨髓單個核細胞數增加，人參皂苷Rg1 對骨髓造血干細胞衰老有明確的保護作用，可能與下調p53/p21 信號通路有關。另外學者發現人參皂苷Rg1 還可通過調控ROS 介導的Wnt/β-catenin 信號通路進一步下調DNA 損傷反應，延緩造血干/祖細胞及骨髓間充質細胞的衰老[14]。

1.3 促進造血干細胞的增殖

G1到S 期和G2到M 期是細胞處于復雜活躍的分子水平變化的兩個時期，容易受環境的影響，細胞周期抗腫瘤藥物可通過作用于細胞增殖周期的某個時相或整個周期，阻斷有絲分裂，使G0/G1細胞及S 期細胞增多，同時也可非特異性作用于骨髓造血干細胞的細胞周期，抑制造血干細胞的增殖[15-16]。實驗研究發現中藥可以加快造血干細胞期G0/G1細胞向S期、S 期向G2/M 期細胞轉化，促進造血干細胞增殖。如黃芪多糖能夠增加大鼠骨髓源性內皮祖細胞S 期及G2期細胞的比例，G0/G1期細胞比例明顯減少，能夠有效增加大鼠骨髓源性內皮祖細胞的增殖能力，促進細胞向內皮細胞系分化[17]。宋興華等[18]通過環磷酰胺建立小鼠骨髓抑制模型，探究健脾補腎類藥物對骨髓抑制小鼠造血功能的影響，結果發現試驗組小鼠較對照組骨髓有核細胞G0/G1期細胞比例下降，S 期及G2/M 期細胞比例極顯著升高，細胞增殖指數顯著上升。

2 中藥復方臨床研究

2.1 補血益氣

氣血兩虛是惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的主要證候[19]，患者常常表現為乏力納差、精神萎靡、頭暈目眩，心悸氣短、多汗氣促等癥狀，固本培元、補氣調血乃是改善骨髓抑制的重要治療方式，在臨床上有確切療效[20]。黃芪、當歸、雞血藤、茯苓等都是常用的補氣益血類藥物，如《日華子本草》記載黃芪具有“助氣”“補血”功效,《綱目拾遺》、《飲片新參》等記載雞血藤“去淤血,生新血”，為“血分之圣藥”。經典方劑如八珍湯中配伍了上述多種補氣益血藥物，在臨床上防治氣血虧虛型骨髓抑制有明確療效。李思凝根據患者證候將八珍湯加減用于治療婦科腫瘤術后白細胞減少的患者，結果顯示觀察組白細胞計數及總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），骨髓抑制發生率顯著降低，有效促進骨髓造血[21-22]。黎國強[23]將50 例惡性腫瘤患者隨機分為2 組，觀察組在對照組（利血生片）的基礎上予補益氣血類中藥，化療1、2 周后，觀察組白細胞及血小板水平顯著高于對照組。說明補血益氣類藥物可促進骨髓造血，減輕化療后骨髓抑制程度，確保化療正常進行。另外，可以根據患者證候進行加減，“個體化”治療化療后不良反應，更精準有效。

2.2 健脾補腎

“腎主骨，在體為骨，主骨生髓”，腎乃先天之本，腎藏精，精生血，腎虧則精虧，精虧則血虛，脾乃后天之本，氣血生化之源，脾虛則致氣血兩虛[24-25]，說明骨髓抑制毒副反應與脾腎密切相關，脾腎虧虛為該癥關鍵，需以補為主，脾腎同治。氣血兩虛是化療后骨髓抑制的主要改變，而要治骨髓抑制，需治其根本，則應健脾補腎。健脾補腎湯方中黃芪、黨參、白術、補骨脂、茯苓不僅具有補氣養血功效，亦能補腎益精，溫腎助陽，另外枸杞、女貞子能明目，雞血藤補血養血，適量加以佐之，可加強補肝腎、益精血之功效[26]。唐麗雯和林麗珠[27]觀察健脾補腎膏方對化療導致骨髓抑制的治療效果，治療組在化療的同時服用健脾補腎膏方，化療后1、2 周，治療組外周血白細胞計數及血紅蛋白下降水平較對照組輕，骨髓抑制發生率明顯減少，并且白細胞、血小板計數的上升速度及患者一般癥狀恢復時間明顯縮短。

2.3 解毒化瘀

氣血不足和脾腎雙虛是惡性腫瘤患者化療后出現骨髓抑制的主要臨床證候，但氣血兩虛，脾腎虧虛，精血不足，虛則無力，難以推動血行，血流不暢，導致血液瘀滯于骨髓，影響骨髓造血[28]；現代藥理學也證明惡性腫瘤患者由于原發疾病，血液往往處于高凝狀態，血流速度減慢，血小板容易聚集，因此血栓栓塞等事件概率明顯增加[29]。在補氣益血、健脾補腎的同時，加用活血化瘀類藥物能明顯改善骨髓抑制。沈君華[30]研究解毒化瘀方加減治療惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的效果，對照組在化療基礎上服用中藥，結果對照組血細胞指標均優于對照組，中藥治療化療后骨髓抑制程度明顯減輕，有效改善患者癥狀，保證化療療程不受影響。

3 中西醫結合治療

目前西醫治療骨髓抑制最主要的藥物是人重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF），中藥的基礎上聯合使用G-CSF 在臨床上也獲得不錯的療效。何正秋等[31]在西藥基礎上自擬升白散用于防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制，結果觀察組與對照組相比（西藥聯合中藥）骨髓抑制情況明顯改善，外周血指標明顯升高。李愛國和王鑫[32]觀察中西醫結合防治腫瘤化療后骨髓抑制的效果，將46 例隨機分為對照組和觀察組，對照組在西藥治療上加用升血湯，白細胞、血小板以及血紅蛋白計數較觀察組明顯增加。西藥治療基礎上聯合中藥防治腫瘤患者化療后骨髓抑制療效更加顯著，尤其對于急性、重度骨髓抑制或基礎血細胞低下的患者，可以減少西藥劑量，降低白細胞減少發生率，改善患者生活質量。

4 討論

目前惡性腫瘤的發病率逐年提高，已經成為威脅人類健康的主要病因，化療是惡性腫瘤最主要的治療方式之一，但常常引起骨髓抑制等不良反應。中藥在防治化療后骨髓抑制有一定的療效，能夠促進骨髓受損胞功能的恢復，降低化療后骨髓抑制引起的血細胞減少發生率[33]，并且作用持久、成本低、不良反應小。除了上述一些臨床常用的中藥，很多學者也不斷地探索更多中藥的可能性，例如有學者發現芍藥苷和白芍苷能夠促進骨髓抑制小鼠的造血功能，增加白細胞及血液中集落刺激因子水平[34]。也有學者發現海洋中藥蠣昆一號對氟尿嘧啶化療后所致動物骨髓抑制的療效與G-CSF 組相似，并且相比G-CSF 主要促進白細胞生長，蠣昆一號還可以升高血小板及淋巴細胞，可能是其獨特的優勢，我國海洋生物資源豐富，值得進一步探索研究[35]。另外，有研究報道中藥在刺激骨髓造血的同時，與抗腫瘤藥物具有協同作用，增強抗腫瘤療效[36]。但中藥也存在一些不足，對于Ⅲ～Ⅳ度嚴重骨髓抑制，中藥防治療效存在爭議，仍待進一步研究，并且中藥相對起效慢，對于急性血細胞減少，聯合西藥使用更為合適。大部分中藥味傳統復方制劑無一個統一底方標準，主要依靠醫生對證候的判斷加減中藥組成及用量，對于中藥各成分的具體作用仍處于不斷探索中[37]。臨床上惡性腫瘤種類繁多，病情復雜，許多在動物體內開展的探究中藥防治骨髓抑制療效的實驗尚需臨床實踐的驗證[38]。但中藥在防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面的確具有獨特的優勢，不僅可以緩解骨髓抑制引起的不良反應，提高患者生活質量，并且減少G-CSF 的使用，減輕患者經濟負擔。相信隨著對中藥防治化療后骨髓抑制研究的深入，中藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制在臨床上會得到更好的發展。