腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道膀胱腫瘤整塊切除術治療非肌層浸潤性膀胱癌

楊成林 王尉 肖遠松 聶海波 周五二 張小明 王葵

中國人民解放軍南部戰區總醫院泌尿外科（廣州 510010）

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，包括非肌層浸潤性膀胱癌（non?muscle?invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（muscle?invasive bladder cancer，MIBC）。其中，NMIBC指浸潤膀胱基底層而未浸潤到肌層的膀胱腫瘤，約占膀胱腫瘤的70%～80%［1-2］。經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前臨床治療NMIBC的一種主要術式，但仍存在一些不足，如出現閉孔反射，膀胱穿孔，腫瘤殘留及腫瘤種植等。近年來，激光手術在膀胱癌手術治療中得到了應用，并取得良好的療效［3-9］。目前研究表明術中黏膜下注射化療藥物對于治療NMIBC具有一定的優勢［10-14］。本研究通過將腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道腫瘤整塊切除術與傳統的TURBT治療NMIBC的臨床療效進行回顧性分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入標準：（1）經術前CT、膀胱鏡檢查及活檢病理、術后手術標本病理診斷為非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，為初發腫瘤，無淋巴結轉移及遠處轉移；（2）所行手術方式為腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道腫瘤整塊切除術或者經尿道膀胱腫瘤切除術，術后均行吉西他濱灌注化療；（3）臨床及隨訪資料完整。排除標準：（1）合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙及精神失常；（2）患有除膀胱癌外其他腫瘤性疾病。

2014年8月至2016年2月我院收治符合納入和排除標準的患者62例，其中行腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道腫瘤整塊切除術組（觀察組）30例，行經尿道膀胱腫瘤切除術組（對照組）32例。對兩組患者一般資料進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data in two groups

1.2 手術方法兩組患者均行腰硬聯合阻滯麻醉，取截石位。觀察組：使用武漢奇致激光技術有限公司生產的1470半導體激光手術系統，激光功率調整為60～80 W，沖洗液為0.9%氯化鈉溶液。經尿道置入膀胱鏡，于監視器下鏡檢膀胱各壁，觀察腫瘤的位置、數量、大小、形態及與輸尿管開口的距離等（圖1A）。在腫瘤蒂部0.5～1 cm處應用自制黏膜下注射長針注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，形成化療溶液水墊，呈丘狀隆起，使腫瘤基底上抬（圖1B）。隨后經操作孔置入1 470 nm激光光纖，利用光纖頭部的紅色瞄準光點進行定位操作，于腫瘤基底邊緣0.5～1 cm處行淺層汽化或電灼標記出切除范圍（圖1C）。然后應用直出1 470 nm激光切開膀胱腫瘤基底與膀胱肌層的平面，直至完整地將腫瘤由肌層整塊切除，再用激光燒灼瘤體周圍2 cm以內的正常膀胱黏膜組織（圖1D），檢查無活動性出血后，將腫瘤組織沖洗出膀胱，將標本送病理檢查。

對照組：使用STORZ等離子電切鏡，電切功率為160 W，電凝功率為80 W，沖洗液為0.9%氯化鈉溶液。經尿道置入膀胱鏡，于監視器下鏡檢膀胱各壁，觀察腫瘤的位置、數量、大小、形態及與輸尿管開口的距離等。先在腫瘤根部電凝，再逐層電切腫瘤組織，由淺入深，深度達顯露清晰肌層纖維組織，同時電凝止血。待腫瘤切除，再電凝瘤體周圍2 cm以內的正常膀胱黏膜組織，同時行創緣及創面基底區活檢，檢查無活動性出血后，將腫瘤組織沖洗出膀胱，將標本送病理檢查。

1.3 術后處理兩組患者術后治療方法相同，手術結束后留置F18～F22Foley三腔導尿管。術后即刻對患者行膀胱灌注化療。采用吉西他濱1.0 g+0.9%氯化鈉注射液50 mL灌注1次，留置30 min后持續膀胱沖洗。以后每周1次，每次2 h，連續8周，而后每個月1次，連續10次，至少持續1年。

圖1 膀胱腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470nm激光整塊切除術治療NMIBC術中情況Fig.1 1 470 nm laser en bloc transurethral resection of bladder tumor combined with tumor submucosal injection of Gemcitabine for the treatment of non?muscle invasive bladder cancer

1.4 觀察指標對患者臨床資料進行整理分析，比較觀察兩組手術時間，發生閉孔神經反射的例數、膀胱穿孔的例數，持續性膀胱沖洗的時間，留置尿管時間，術后住院時間。所有患者術后均進行為期1.5年隨訪，常規每3個月隨訪1次，復查血、尿常規和肝、腎功能和膀胱鏡等，若復查時發現可疑或復發病變，即膀胱鏡下取活檢病理檢查及行CT盆腔檢查以明確有無術后腫瘤復發及腫瘤惡性程度進展情況。術后第6個月采用行為量表手冊中生活質量綜合評定問卷（Generic Quality of Life Inventory?74，GQOL?74）（2005 版）［15］對兩組患者生活質量進行評價。GQOL?74共計74個條目，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活4個維度，每個維度包括不同的因子，共20個因子，均已正向記分的結果分析，即評分越高，生存質量越好。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0軟件，符合正態分布的計量資料以表示。計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；以手術時間為起始時間，腫瘤復發為終點事件，計算無腫瘤復發率；以手術時間為起始時間，腫瘤復發后病理活檢級別升高為終點事件，計算無腫瘤復發進展率，繪制Kaplan?Meier曲線并行log?rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術情況比較觀察組與對照組手術時間、膀胱穿孔發生率相比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組閉孔神經反射發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組膀胱沖洗時間、留置尿管時間及術后住院時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術情況比較Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

表2 兩組患者手術情況比較Tab.2 Comparison of operation conditions in two groups ±s

注：*Fisher′s Exact Test

組別觀察組對照組t值P值n 30 32手術時間（min）35.40±5.44 32.97±6.69 1.563 0.123閉孔神經反射發生率［例（%）］0 6（18.8）膀胱穿孔發生率［例（%）］0 3（9.4）0.024*0.238*膀胱沖洗時間（d）0.81±0.41 1.85±0.75-6.849＜0.001留置尿管時間（d）3.93±0.91 5.16±0.90-5.312＜0.001住院時間（d）5.13±0.94 6.19±0.90-4.529＜0.001

2.2 兩組患者腫瘤復發情況比較0.5、1、1.5年無腫瘤復發率觀察組分別為：96.7%（29/30）、93.3%（28/30）、90.0%（27/30）；對照組分別為：87.5%（28/32）、75.0%（24/32）、68.8%（22/32），觀察組優于對照組（log?rank χ2=4.118，P=0.042）；0.5、1、1.5年無腫瘤復發率觀察組分別為：96.7%（29/30）、96.7%（29/30）、93.3%（28/30），對照組分別為：93.8%（30/32）、84.4%（27/32）、81.3%（26/32），觀察組與對照組相比差異無統計學意義（log?rank χ2=1.954，P=0.162）；兩組術后無腫瘤復發率及無腫瘤復發進展率的Kaplan?Meier曲線見圖2。

2.3 兩組患者治療后生存質量比較治療6個月后患者的軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活四個維度的評分，觀察組與對照組相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

圖2 兩組患者生存曲線比較Fig.2 Survival curve comparison in two groups

表3 兩組患者采用生存質量評分結果比較Tab.3 Comparison of quality of life score in two groups x±s

NMIBC，既往稱為淺表性膀胱癌，占初發的膀胱腫瘤的70%，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%，其主要特點是腫瘤具有多發病灶及術后復發率高［1］。TURBT術是治療NMIBC的主要方法，其理想的治療目標是切除肉眼所見的全部腫瘤，同時提供完整的腫瘤組織進行準確的病理分級和分期，以利于對患者進行后續的治療和預后評估［16］。隨著TURBT術在臨床的應用，據國內外文獻報道，首次電切術后腫瘤的殘余率可達33.8%～36%［2，17］；TURBT 術后 3～5年內腫瘤的復發率高達50%～70%，16%～25%的復發患者的腫瘤組織病理學分級升高，約10%的患者進展為MIBC［18］。TURBT術治療NMIBC的主要局限有：（1）由于高頻電流的電場效應，對膀胱側壁腫瘤切除時容易誘發閉孔神經反射，嚴重者可導致膀胱穿孔，出現相應的并發癥；（2）由于TURBT術高頻電流的影響，對于安裝支架植入或者心臟起搏器的患者，術中可引起心臟并發癥；（3）由于術者擔心TURBT術中誘發閉孔神經反射和出現膀胱穿孔而不敢進行深層次的腫瘤切除，或者傳統電切環切除深度不易掌握，導致切除腫瘤的范圍和深度不夠，出現腫瘤殘留；（4）TURBT術中大量的腫瘤細胞脫落并在膀胱內播散，增加腫瘤種植的可能；（5）由于TURBT術電切技術或者送檢標本質量可致低估病理分期，影響術后的進一步治療和預后評估。

隨著激光技術的不斷成熟和發展，鈥激光、綠激光、2 μm激光和1 470 nm激光等在NMIBC的治療中逐漸得到應用［4-9］。其中，1 470 nm半導體激光是一種波長為1 470 nm的近紅外激光，輸出功率范圍可設置30～150 W，具有“側向輸出”、“弧形輸出”及“直向輸出”三種輸出模式。1 470 nm激光可選擇性地被水和血紅蛋白吸收，因為其具有較強的組織吸收率和較淺的組織穿透力，可進行高精度的切割、凝固與汽化，使其具備非常好的組織消融和止血能力［19-21］。1 470 nm激光，與鈥激光相比，具有更好的止血能力；與綠激光相比，具有更高的汽化效率；與2 μm激光相比，操作控制更容易，可避免因汽化過深而導致膀胱穿孔［22］。近年來，更多的學者意識到黏膜下注射對于治療NMIBC具有一定的優勢［10-12］。既往研究表明，經尿道等離子膀胱腫瘤切除術中經膀胱黏膜下多點注射吉西他濱或者經尿道綠激光汽化聯合術中黏膜下多點注射吉西他濱治療非肌層浸潤性膀胱癌，都取得較好的療效［13-14］。吉西他濱是一種新型抗癌藥物，屬脫氧胞苷類似物，其代謝產物與腫瘤細胞的DNA結合從而抑制腫瘤細胞DNA的合成與復制達到抗腫瘤的作用。膀胱黏膜下注射吉西他濱溶液，可取得區域性化療作用，不僅可以殺傷膀胱黏膜上皮殘留的癌細胞，還對周圍淋巴引流區域內的癌細胞亦有殺傷或抑制作用，同時還能使膀胱產生短期的無菌性化學炎癥，引起組織充血、滲出，起到殺滅癌細胞、抑制腫瘤再生、降低腫瘤復發的作用。另外，吉西他濱的相對分子量較大，膀胱黏膜吸收少，毒副作用較小。

本研究采用腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道腫瘤整塊切除術治療NMIBC。結果顯示，在術中閉孔神經反射發生率、術后膀胱沖洗時間、術后留置尿管時間、住院時間、腫瘤無復發生存率方面，觀察組均優于對照組（P＜ 0.05），與李功成等［9］的報道一致。另外，觀察組手術時間、術中膀胱穿孔發生率和治療6個月后的軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活四個維度的評分，與對照組相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），可見腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張輔助1 470 nm激光經尿道腫瘤整塊切除術是治療NMIBC的一種安全有效術式。現總結該術式的手術要點及體會，如下：（1）膀胱腫瘤基底黏膜下吉西他濱溶液擴張：在腫瘤蒂部0.5～1 cm處應用自制黏膜下注射長針注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，形成化療溶液水墊，使腫瘤基底上抬，一方面可起到區域性化療的作用，另一方面有利于后續1 470 nm激光對膀胱腫瘤進行整塊切除；（2）標記腫瘤切除的范圍：利用光纖頭部的紅色瞄準光點對腫瘤基底邊緣0.5～1 cm處行淺層汽化或電灼標記出切除范圍，防止出現腫瘤殘留；（3）腫瘤整塊切除：可根據術中具體情況調節激光的功率進行切割，同時鈍銳性逐層切割黏膜下層、肌層甚至達膀胱漿膜層，實現腫瘤整塊切除，同時可阻斷腫瘤基底血管，降低TURBT術因碎片式切除腫瘤造成過度擠壓腫瘤、腫瘤完整性破壞所致腫瘤種植復發的風險；（4）可取得完整的腫瘤標本：整塊切除的腫瘤標本結構層次清晰，包括部分肌層組織，更有利于病理學分級，指導后續的治療和預后評估；（5）不存在高頻電流的刺激：相比于傳統的TURBT術，術者不用擔心誘發閉孔神經反射而導致膀胱穿孔，更有利于切盡腫瘤，防止腫瘤殘存，降低術后腫瘤復發；另外，對于安裝支架植入或者心臟起搏器的患者，術中不用擔心因為電流引起心臟并發癥；（6）有效減少出血：1 470 nm激光可使切割的組織快速形成凝固層，封閉血管，止血效果好，與TURBT術相比，可減少術后膀胱沖洗時間、尿管留置時間和提高術后膀胱灌注效果。