肝癌患者術后肺部感染對機體免疫功能及RAAS的影響及機制研究

王桂杰 顧巍巍 張敏 李巍

吉林大學中日聯誼醫院肝膽胰外科（長春130033）

據統計學調查結果表明，原發性肝癌屬于臨床較為常見的一種惡性腫瘤，致死率在其它惡性腫瘤疾病中排名第3，對患者身心健康和其家庭生活質量造成嚴重影響［1?2］。目前手術切除是治療該病的有效手段，盡管其可大大降低患者致死率，但患者術后并發癥發生率高，預后效果依舊不理想。由于肝癌術后患者需要臥床休息，可造成機體處于慢性消耗狀態，進一步致其器官功能降低，并出現呼吸道排痰不順暢等情況，使得肺部感染風險明顯提升，據臨床報道，大約10%肝癌術后患者會合并肺部感染，進而對其預后產生較大影響，甚者威脅患者生命安全［3］。現階段，臨床尚無有關肝癌患者術后肺部感染對機體免疫功能和腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）影響的報道。本研究旨在探討肝癌患者術后肺部感染對機體免疫功能和RAAS系統的影響及機制研究。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年1月于我院行手術治療的130例肝癌患者為考察對象，所有納入患者均符合《原發性肝癌規范化診治的專家共識》［4］和《醫院感染診斷標準》［5］中有關該病的相關診斷標準。納入標準：（1）符合上述制定診斷標準者；（2）無遠處肝癌轉移，并經術后經病理切片結果確診為原發性肝癌者；（3）年齡在20～75歲之間；（4）術前肝功能Child?Pugh為A或B級者；（5）未出現肝功或腎功能衰竭者；（6）術前未采取氣管插管輔助通氣者；（7）臨床資料完整者。排除標準：（1）術前伴有心、肺、腎等嚴重器質性疾病者；（2）伴有甲亢等內分泌性疾病者；（3）中途退出研究者；（4）近1周存在腎上腺皮質激素、利尿劑等治療史者；（5）依從性較差者；（6）術前血常規檢查白細胞水平異常者或肺部影像學結果異常者。本研究由我院醫學倫理委員會審批且批準，且參與者本人及家屬均知情同意。將130例行手術治療的肝癌患者依據術后肺部感染與否分為感染組（n=43）和非感染組（n=87）。感染組男28例，女15例；年齡20～75歲，平均（68.03±3.45）歲；肝功能分級：Child?Pugh為A級19例，B級24例；基礎疾病：糖尿病7例，高血壓10例；平均腫瘤直徑（3.52±1.27）cm；平均體質量（57.66±3.09）kg。非感染組男44例，女43例；年齡20～74歲，平均（68.01±3.31）歲；肝功能分級：Child?Pugh為A級41例，B級46例；基礎疾病：糖尿病17例，高血壓21例；平均腫瘤直徑（3.54±1.25）cm；平均體質量（57.52±3.05）kg。經統計學的有效分析，2組患者主要臨床基線資料結果差異無統計學意義（P＞0.05），組間可繼續進行該研究的比較分析。

1.2 方法2組患者均給予全麻后行手術治療，具體為：局部肝切除20例，右半肝切除32例，肝右后葉切除27例，左半肝切除30例，肝左葉切除21例。對左半肝行手術治療時，采用雙側肋緣下“人”字形切口，對右半肝行手術治療時，行右側肋緣下切口，并采用懸吊拉鉤對右肋弓給予懸吊，以將手術視野充分顯現。術中存在45例患者給予肝門區分離結扎血管切肝法，85例給予常溫下間歇阻斷肝門切肝法，平均阻斷時間為25 min。最后所有患者均進行肝斷面對攏縫合，對部分患者同時予以大網膜覆蓋縫合固定。結合機體肝切面門靜脈斷端，同時行鉗夾、刮除、抽吸等方法將門靜脈癌栓進行清除，術后所有患者給予肝創面下放置多測孔乳膠管進行引流，并進行抗感染治療。

1.3 觀察指標采集2組患者術前及術后肺部感染后晨起肘部空腹靜脈血5 mL，并將血液標本置于離心機上經3 500 r/min離心分離5 min后分離血清，將其保存用于檢測。（1）檢測并對比2組患者術前及術后2周細胞免疫功能，包括CD3+T淋巴細胞、NK細胞水平及CD4+/CD8+；（2）檢測并比較2組患者術前及術后2周體液免疫功能，包括IgM、IgG、IgA水平；（3）測定并2組患者RAAS系統各指標水平變化，包括血管緊張素（Ang?Ⅱ）、醛固酮（ALD）以及去甲腎上腺素（NE）水平；（4）檢測并對比2組患者總蛋白、白蛋白等營養指標水平變化；（5）檢測并比較2組患者基質金屬蛋白酶?1、2、9（MMP?1、MMP?2、MMP?9）水平變化。

1.4 統計學方法使用SPSS 20.0軟件對研究數據進行統計學分析，采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者手術前后細胞免疫功能比較與手術前相比，手術后感染組患者CD3+T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+、NK細胞比例均明顯降低（P＜0.01），且顯著低于非感染組（P＜0.01）。見表1。

表1 2組患者手術前后細胞免疫功能比較Tab.1 Comparison of cellular immune function in 2 groups before and after operation±s

表1 2組患者手術前后細胞免疫功能比較Tab.1 Comparison of cellular immune function in 2 groups before and after operation±s

注：與對照組比較，**P＜0.01

組別時間CD3+（%）CD4+/CD8+NK細胞（109/L）感染組（n=43）非感染組（n=87）手術前手術后2周t值P值手術前手術后2周t值P值71.51±8.85 50.44±4.96**13.619 0.000 70.50±8.79 68.47±5.11 1.862 0.064 2.08±0.69 1.51±0.39**4.716 0.000 2.07±0.67 1.89±0.72 1.707 0.090 14.97±4.60 11.20±4.37**3.896 0.000 14.96±4.58 14.83±4.60 0.187 0.852

2.2 2組患者手術前后體液免疫功能比較與手術前相比，手術后感染組患者IgM、IgG、IgA水平均明顯降低（P＜0.01），且顯著低于非感染組（P＜0.01）。見表2。

2.3 2組患者手術前后RAAS相關指標水平比較與手術前相比，手術后2組患者Ang?Ⅱ、ALD、NE水平均明顯升高（P＜0.01），且感染組顯著高于非感染組（P＜0.01）。見表3。

2.4 2組患者手術前后營養指標比較與手術前相比，手術后感染組患者總蛋白、白蛋白水平均明顯降低（P＜0.01），且顯著低于非感染組（P＜0.01）。見表4。

表2 2組患者手術前后體液免疫功能比較Tab.2 Comparison of humoral immune function in 2 groups before and after operation±s，g/L

表2 2組患者手術前后體液免疫功能比較Tab.2 Comparison of humoral immune function in 2 groups before and after operation±s，g/L

注：與對照組比較，**P＜0.01

組別感染組（n=43）非感染組（n=87）2組患者術前時間手術前手術后2周t值P值手術前手術后2周t值P值t值P值IgM 1.30±0.43 1.08±0.37**2.543 0.013 1.29±0.40 1.32±0.41 0.489 0.626 0.131 0.896 IgG 12.47±3.35 10.05±2.01**4.062 0.000 12.45±3.34 11.98±3.51 0.905 0.367 0.032 0.974 IgA 2.89±0.54 1.85±0.26**11.379 0.000 2.87±0.52 2.80±0.55 0.863 0.390 0.204 0.839

表3 2組患者手術前后RAAS相關指標水平比較Tab.3 Comparison of the level of RAAS related indexes before and after operation in 2 groups±s

表3 2組患者手術前后RAAS相關指標水平比較Tab.3 Comparison of the level of RAAS related indexes before and after operation in 2 groups±s

注：與對照組比較，**P＜0.01。

組別感染組（n=43）非感染組（n=87）2組患者術前時間手術前手術后t值P值手術前手術后t值P值t值P值Ang-Ⅱ（ng/L）51.09±3.10 73.44±5.97**21.787 0.000 51.10±3.12 60.31±4.07 16.751 0.000 0.017 0.986 ALD（ng/L）28.45±2.61 44.31±3.50**23.821 0.000 28.46±2.58 32.07±2.47 9.427 0.000 0.021 0.984 NE（μg/L）58.92±5.07 75.66±6.48**13.342 0.000 58.90±5.13 63.43±6.06 5.322 0.000 0.021 0.984

表4 2組患者手術前后營養指標比較Tab.4 Comparison of nutritional indicators between 2 groups before and after operation±s，g/L

表4 2組患者手術前后營養指標比較Tab.4 Comparison of nutritional indicators between 2 groups before and after operation±s，g/L

注：與對照組比較，**P＜0.01

組別感染組（n=43）時間手術前手術后t值 P值非感染組（n=87） 手術前手術后t值 P值2組患者術前t值P值總蛋白62.17±5.98 50.41±4.96**9.926 0.000 62.10±5.89 60.97±5.97 1.257 0.211 0.063 0.950白蛋白34.58±4.49 25.11±3.85**10.499 0.000 34.57±4.47 33.90±4.35 1.002 0.318 0.011 0.990

2.5 2組患者手術前后基質金屬蛋白酶（MMP）水平比較與手術前相比，手術后2組患者MMP?1、MMP?2、MMP?9水平均明顯升高（P＜ 0.01），且感染組顯著高于非感染組（P＜0.01）。見表5。

表5 2組患者手術前后基質金屬蛋白酶水平比較Tab.5 Comparison of MMP levels between the 2 groups before and after operation±s

表5 2組患者手術前后基質金屬蛋白酶水平比較Tab.5 Comparison of MMP levels between the 2 groups before and after operation±s

注：與對照組比較，**P＜0.01

組別感染組（n=43）非感染組（n=87）2組患者術前時間手術前手術后t值P值手術前手術后t值P值t值P值MMP-1（ng/mL）3.02±0.27 7.91±0.33**75.205 0.000 3.01±0.26 4.22±0.35 25.885 0.000 0.204 0.839 MMP-2（μg/L）184.01±15.44 399.87±27.81**44.500 0.000 183.71±14.98 200.54±20.31 6.220 0.000 0.106 0.915 MMP-9（μg/L）298.55±27.93 473.57±31.09**27.461 0.000 296.57±28.14 329.78±25.83 8.109 0.000 0.378 0.706

3 討論

肺部感染屬于肝癌術后較為常見的一種并發癥，其亦是影響患者預后較為關鍵的因素。據臨床報道，行腹部手術后機體發生肺部感染的概率為1.5%～18.7%［6］。肺部感染的臨床表現癥狀因人而異，并呈現多樣化，患者若合并該病可表現為高熱，亦能夠誘發咳嗽、咳痰等癥狀，而此時痰液較為粘稠，排痰不暢，而加劇呼吸困難，造成其發生支氣管阻塞、肺不脹等病情，甚者部分患者會出現痰液堵在喉部而導致窒息［7］。肝癌手術歸屬上腹部手術，患者術后可發生反應性胸腔積液，加之術后患者多為臥床靜養，且伴有劇烈的傷口疼痛，可致患者免疫系統遭到損傷，進而極易發生吸入性感染或墜積性肺炎，使得其肺部感染風險明顯提高［8］。以往臨床較多報道的是影響肝癌術后肺部感染因素，而有關肝癌術后肺部感染對機體免疫功能和RAAS系統的影響及機制尚無報道。

由于原發性肝癌患者機體長期處于慢性消耗狀態，可致患者營養不良，加之術中有創操作，極易進一步損傷其免疫系統，進而不利于其術后康復［9］。本研究結果顯示，與術前相比，術后感染組患者CD3+T淋巴細胞比例、CD4+/CD8+、NK細胞比例均明顯降低，且顯著低于非感染組，同時與術前相比，術后感染組IgM、IgG、IgA水平均明顯降低，且顯著低于非感染組，且術后感染組患者總蛋白、白蛋白水平均明顯降低，且顯著低于非感染組。說明肝癌術后感染患者機體免疫功能及營養狀態均明顯處于下降狀態，可能是術中有創操作、疾病本身消耗均使得免疫系統紊亂，而感染的發生進一步加劇免疫功能降低。由于肝癌術后感染患者存在營養狀態不佳，免疫功能低下等現象，加之肺部肝炎，比較容易誘發心力衰竭，進而造成患者發生心肌細胞損傷、心室重構及心臟舒張功能不可逆的損傷。有學者報道，肺部感染合并心力衰竭患者其心室重構癥狀以及機體炎性狀態非常突出，且肺部感染可明顯加劇機體功能異常情況，而感染程度對心血管疾病的影響亦十分顯著。目前，臨床認為RAAS指標是檢測心腦血管疾病的靈敏指標，其主要功能包括調節動脈壓、組織灌注、細胞外液容量穩態等，可涉及Ang?Ⅱ、ALD、NE等指標水平變化，同時RAAS指標有助于肺部感染合并心力衰竭患者的早期診斷與評價，其相關指標水平與病情嚴重程度呈正相關；MMP類指標是一類對細胞基質成分具有特異降解功效的心依賴性蛋白水解酶，其可在心力衰竭左室擴大、心肌重構進展中發揮重要作用。國外研究表明［10］，肝癌患者術后肺部感染能夠對機體心室重塑及應激反應產生影響，且肺部感染程度同心血管系統狀態呈正相關。本研究結果顯示，與術前相比，術后2組Ang?Ⅱ、ALD、NE水平均明顯升高，且感染組顯著高于非感染組，同時與術前相比，術后2組MMP?1、MMP?2、MMP?9水平均明顯升高，且感染組顯著高于非感染組，同國內相關報道研究結果相似。表明2組患者術后均存在不同程度的心力衰竭，但感染組嚴重程度明顯高于非感染組。本研究認為，感染組出現營養狀況不佳，免疫功能低下、RAAS系統以及MMP類指標水平紊亂的主要原因為：（1）由于吸痰等侵入性操作可打破機體上呼吸道正常防御機制，進而機械性的將自身外部屏障改變，導致患者丟失咳嗽或噴嚏反應，最終誘發肺炎［11］。（2）機體遭受氧療裝置、呼吸氣器等器械帶來的污染亦是引發肺炎的因素之一。（3）由于肝癌術中操作時間相對偏長，致機體暴露于污染環境，加之麻醉期間的插管亦能夠損傷氣管內正常菌群的寄生環境而促進細菌快速繁殖，導致肺炎發生［12］。此外，部分患者會出現較多的出血量，而輸血和缺血再灌注損傷能夠對機體免疫及呼吸系統進一步造成損傷，大大削弱機體抵抗力，誘發全身炎癥反應，進而發生肺炎。（4）術后患者由于自覺疼痛感進而盡可能減少深呼吸、咳痰等動作，造成痰液淤積在呼吸道內，進而滋生大量細菌繁殖，促使肺炎發生。然而，本研究納入肝癌術后感染患者數目較少，有關其對患者RAAS系統確切影響仍需后面更大樣本量的長時間深入研究。

綜上所述，肝癌術后感染可進一步影響患者免疫系統和RAAS系統，明確術后感染原因和發病機制對提高患者預后效果具有重要意義。