丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑對妊娠期甲狀腺功能亢進患者妊娠結局及糖脂代謝的影響比較

高麗娟，賈維寧

(瀘州市中醫醫院婦產科，四川瀘州 646000)

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，為臨床常見內分泌系統疾病，主要為多結節毒性甲狀腺腫、彌漫性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等導致甲狀腺腺體自身過量分泌所致。對于妊娠期女性，甲亢為較常見的特殊并發癥，對其防治方法的研究有著重要的臨床意義[1]。相關流行病學研究資料顯示，妊娠期并發甲亢的發病率為0.2%左右，會嚴重影響到孕期產婦、胎兒及新生兒的生命健康安全，造成不良后果[2]。在甲亢的臨床治療方面，通常主要以硫脲咪唑類抗甲狀腺藥物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等進行治療，該類藥物可通過抑制甲狀腺內過氧化酶系統介導的偶聯與酪氨酸碘化，阻斷甲狀腺球蛋白與氧化碘合成，繼而抑制甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉化，以起到改善甲狀腺功能的作用[3]。為了進一步探究丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑在妊娠期甲亢治療方面的安全性，本研究以92例妊娠期甲亢患者作為研究對象，分別應用丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑對其進行治療，對比分析這2種藥物對妊娠結局、糖脂代謝、肝功能的影響，旨在為臨床治療提供參考，現將研究結果總結報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采取前瞻、隨機、對照、開放性試驗研究方法，經醫院倫理委員會審核批準。選取2014年4月至2016年4月于該院就診并治療的92例妊娠期甲亢患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組46例和對照組46例。納入標準：(1)入選患者均符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[4]中關于妊娠期合并甲亢的相關診斷標準；(2)甲狀腺腫≥2度，心率≥100次/分；(3)患者處于妊娠期，對硫脲咪唑類藥物無過敏史；(4)臨床資料完整，遵醫囑并定時復診；(5)患者及家屬同意參加本次研究工作，并簽署知情同意書。排除標準：(1)近3個月內應用肝功能損傷類藥物；(2)各種急、慢性病毒性肝炎合并甲亢患者；(3)嚴重心腦血管、肝腎功能異常者；(4)合并嚴重感染者；(5)具有意識障礙或精神類疾患未能配合者。觀察組年齡21～39歲，平均(27.5±4.2)歲；產次：初產婦30例，經產婦16例；甲亢疾病史：初發甲亢者18例，甲亢發病史28例；臨床癥狀持續時間1.6～4.1個月，平均(3.0±1.2)個月。對照組年齡20～38歲，平均(28.1±3.9)歲；產次：初產婦32例，經產婦14例；甲亢疾病史：初發甲亢者20例，甲亢發病史26例；臨床癥狀持續時間1.4～4.2個月，平均(3.1±1.0)個月。兩組患者年齡、產次、甲亢疾病史及病程等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者治療過程中均給予β-受體阻滯劑、保肝、提高白細胞等常規輔助治療，在此基礎上依據滴定法治療，按照治療過程中甲狀腺激素水平降低情況逐步減少劑量，分為臨床癥狀控制期、減藥期和維持期。(1)觀察組給予丙硫氧嘧啶(廣東華南藥業集團公司，批號20140321)口服，癥狀控制期每次100 mg，每天3次，連續應用30 d后復查甲狀腺功能、肝功能及血常規；減藥期每次100 mg，每天2次，連續服用15 d；維持期每次50 mg，每天3次，連續服用45 d。(2)對照組給予甲硫咪唑(Merck KGaA，批號20140214)口服，癥狀控制期每次10 mg，每天3次，連續應用30 d；減藥期每次10 mg，每天2次，連續服用15 d；維持期每次15 mg，每天1次，連續服用45 d。連續治療90 d后，對兩組患者的相關指標進行比較分析。

1.2.2觀察指標 (1)比較兩組患者治療前后甲狀腺激素[促甲狀腺激素(TSH)、T3、T4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4))]的變化情況。檢測方法：分別于治療前后清晨空腹采集肘靜脈血8 mL，給予肝素鈉抗凝，采用德國HERMLE公司生產Z206醫用離心機，以3 000 r/min高速離心15 min，分離血清，置于-40 ℃冰箱內備用；采用放射免疫法檢測TSH、T3、T4、FT3、FT4水平，檢測儀器為上海原子核研究所SN682型放射免疫分析儀，試劑均為配套試劑。(2)比較兩組患者妊娠結局。(3)比較兩組患者治療前后糖脂代謝指標[空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]的變化情況。檢測方法：使用武漢盛世達公司生產的bs-330e型全自動生化分析儀檢測上述血液樣本FPG、FINS、TC、TG水平，試劑均為配套試劑。(4)比較兩組患者治療前后肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)]的變化情況。檢測方法：使用邁瑞BS-390全自動生化儀檢測上述血液樣本ALT、ALP、AST水平，試劑均為配套試劑。(5)比較兩組患者母體并發癥的發生情況。

2 結 果

2.1兩組治療前后血清甲狀腺指標比較 治療后，兩組TSH較治療前明顯升高，T3、T4、FT3、FT4較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組TSH明顯高于對照組，T3、T4、FT3、FT4明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清甲狀腺指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.2兩組妊娠結局比較 觀察組在早產、流產、胎死宮內、胎兒窘迫、妊娠期高血壓占比方面明顯低于對照組，足月產占比明顯高于對照組，兩組妊娠結局比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后糖脂代謝指標比較 治療后兩組患者FPG、FINS、TC、TG較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組FPG、FINS、TC、TG明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組妊娠結局比較[n(%)]

表3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表4 兩組治療前后肝功能指標變化情況比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4兩組治療前后肝功能指標變化情況比較 治療后兩組患者ALT、ALP、AST水平較治療前明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后比較，觀察組ALT、ALP、AST水平上升幅度明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組母體并發癥發生情況 兩組患者均有產褥感染、甲亢心臟病、糖尿病、羊水過少、胎盤早剝、妊娠期高血壓等并發癥發生，但觀察組各并發癥發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組母體并發癥發生情況[n(%)]

3 討 論

作為妊娠期女性常見并發癥的甲亢會嚴重影響孕產婦自身及胎兒健康，造成不良后果，其在臨床上主要表現為甲狀腺腫大、高代謝癥候群、突眼癥等癥狀，且易于導致神經過敏、性格多變、心悸、疲倦等的發生，危害較大[5]。甲亢作為一種器官特異性自身免疫疾病，其發病機制涉及多個方面，如細胞免疫、體液免疫功能異常及外界刺激因素等[6]。臨床研究證實，胎兒在未滿12周前自身不會分泌甲狀腺素，此時主要由妊娠期婦女的甲狀腺素經胎盤進入胎兒體內，以對胎盤內胎兒大腦發育起關鍵性作用[7]，如果并發甲亢，則會致使母體內過量甲狀腺素通過胎盤進入胎兒體內，使胎兒甲狀腺功能、垂體、甲狀腺軸、下丘腦發生異常，影響到胎兒生長發育，造成胎兒發育畸形、習慣性流產及早產等不良妊娠結局的發生。值得注意的是，妊娠期還會反過來加重甲亢，形成惡性循環，引發嚴重后果。

相關研究報道稱，妊娠期應用抗甲狀腺藥物可改善甲亢情況，同時有利妊娠結局[8]。當前，臨床常用硫脲類抗甲狀腺藥物，該類藥物能夠抑制甲狀腺激素合成，發揮抗甲亢作用。丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑均為臨床所證實的抗甲狀腺藥物[9]，具有良好的改善甲狀腺功能異常作用，并且可明顯降低妊娠期婦女的并發癥，在妊娠期甲亢治療中發揮出重要作用。TSH在甲亢中發揮重要作用，主要依靠下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節，甲亢時體內甲狀腺激素水平高，垂體接受信號后減少TSH分泌，致使血清中水平降低為一種負反饋機制[10]。本研究結果發現，治療后觀察組TSH明顯高于對照組，T3、T4、FT3、FT4明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶更能減輕妊娠期甲亢患者臨床癥狀，改善甲狀腺功能。

有研究表明，大量甲狀腺激素致使卵巢內分泌細胞超微結構發生退行性變化，進而影響卵巢功能，減少月經量[11]。王艷麗等[12]報道，甲亢可改變垂體促性腺素分泌，調節卵巢功能，降低卵巢對垂體促性腺素反應性，造成不良妊娠結局。本研究結果發現，觀察組在早產、流產、胎死宮內、胎兒窘迫、妊娠期高血壓等不良妊娠結局方面的表現明顯優于對照組，提示丙硫氧嘧啶能夠改善卵巢功能，有利于妊娠結局，與南海燕等[13]報道一致。

甲狀腺激素在糖脂代謝中均扮演著一定的角色，其水平的異常會影響患者的糖脂代謝水平。對于甲亢患者，通常伴有不同程度的糖代謝紊亂，其血糖水平會明顯異于健康人群，也會伴隨不同程度的脂質代謝異常引發患者血脂水平的異常變化。值得注意的是，糖脂代謝異常，還能夠反過來進一步促進甲狀腺功能的異常，形成惡性循環，使后果更為嚴重。本研究中，兩組患者的糖脂代謝異常情況均得到顯著改善，且觀察組改善更為顯著，這提示抗甲狀腺藥物的應用有助于甲狀腺激素水平的控制，促進糖脂代謝異常情況的恢復，且較之甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶的治療更為有效，效果更好，值得肯定。

正常情況下，人體血液中ALT、AST活性較低，當肝臟結構受損時肝細胞膜通透性發生改變，使細胞質中ALT、AST溢出，增大血液循環中的水平。而ALP正常情況下由肝臟向膽外排出，當肝臟系統受損時，肝細胞受到刺激后分泌過量ALP，增大血液中ALP水平。本研究結果還發現，觀察組ALT、ALP、AST水平上升幅度明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶較甲硫咪唑對肝功能損傷小，這與劉麗香等[14]的報道相一致。此外，觀察組產褥感染、甲亢心臟病、糖尿病、羊水過少、胎盤早剝、妊娠期高血壓等并發癥發生率明顯低于對照組，提示丙硫氧嘧啶可改善甲亢患者的甲狀腺功能，對母體影響較小，保證胎兒的安全性，與梁萍等[15]的研究結論相一致。

4 結 論

丙硫氧嘧啶較之甲硫咪唑，能夠有效改善妊娠期甲亢患者的甲狀腺功能、糖脂代謝水平，保證妊娠結局，且具有較高的安全性，值得進一步研究。