血栓彈力圖的臨床應用新進展

曹 敏 綜述，張 軍 審校

(蚌埠醫學院第一附屬醫院:1.檢驗科;2.輸血科，安徽蚌埠 233000)

出血與血栓性疾病是臨床常見的病癥，其發病率及死亡率較高[1]，因此，早期對其做出診斷并進行危險分層和療效監測至關重要。常規凝血試驗(CCTs)檢測時間較長，對凝血狀態微小的改變不敏感，不能檢測血小板數量/功能異常[2]，不能反映低凝狀態[3]。顯然，CCTs還不能完全滿足臨床的期望，而血栓彈力圖(TEG)則彌補了CCTs的不足。

1 TEG的發展簡史

1948年HELLMUT博士首次提出了TEG的概念。TEG本質上是檢測血凝塊的粘彈性變化，屬于粘彈性試驗。全血標本放置在一個圓柱狀塑料杯中，杯子正上方通過扭力絲懸掛著一根探針，杯子緩慢地按順時針和逆時針交替旋轉，當纖維蛋白聚集形成血凝塊時，杯子旋轉受到阻力產生相應的扭轉力并通過探針傳至扭轉絲，隨后轉化為電信號被儀器記錄下來并繪制成血栓彈性描記圖。最初血液凝固還沒開始，反應體系中沒有扭轉力產生，描記圖上顯示為2條重疊的水平線。當血液開始凝固時，這2條水平線逐漸分離開來，直到達到最大血塊強度。隨后，當纖維蛋白溶解開始時，這2條線又開始匯聚在一起。描記圖上不同的點代表不同的血液凝固過程及狀態。當曲線的幅度達到2 mm時，對應的時間即為R，對應的是血液凝固前狀態，凝血因子缺乏或肝素/維生素K拮抗劑的使用會導致該時間的延長。曲線振幅從2～20 mm對應的時間即為K。α-Angle為水平線與曲線最大弧度切線的夾角。K和α-Angle均反映了血塊形成的速度，其大小取決于凝血因子、血小板、纖維蛋白原的水平。曲線的最大振幅即為MA，對應血塊形成的最大強度，主要取決于血小板和纖維蛋白原。Ly30和Ly60分別對應的是達MA后0.5 h和1.0 h時,TEG曲線面積下降的百分比，代表纖維蛋白溶解的過程。TEG通過快速評估血塊的物理性能來動態反映凝血級聯反應全過程，既可檢測出血狀態又可以檢測血栓及血栓前狀態，目前已被廣泛應用于臨床各科室[4]。

2 臨床應用

2.1肝移植 原位肝移植分3個階段，在此過程中機體的凝血狀態是十分復雜的。無肝期靜脈分流時，由于添加在預沖液中的外源性肝素的稀釋作用及增強的纖溶活性可導致患者出現低凝。新肝期再灌注時可加重凝血紊亂，而一般再灌注1～2 h后，肝臟合成功能及凝血狀態可恢復正常。當移植的肝臟功能不良時，凝血紊亂可持續存在而導致不控制的出血[5]。肝移植多伴有不同程度的出血[6]，與國際標準化比值(INR)相比較而言，TEG和出血風險更有相關性[7]。到目前為止，已有越來越多的證據支持TEG可用于指導肝移植患者輸血，減少血液資源的浪費，降低不良事件的發生[8]。在LAWSON等[9]研究中可見肝移植伴大量輸血者MA、α-Angle、PLT降低，INR增加，其中MA與大量輸血強相關，有較好地預測能力。

2.2心臟外科 心肺分流術是心臟外科常見手術，該手術可引起患者纖溶活性增強、血小板及凝血因子稀釋、耗竭和(或)功能障礙，從而造成凝血紊亂。出血和輸血都會影響患者的臨床結局，及時發現凝血紊亂并予以針對性的有效復蘇治療至關重要。2014年，英國國家衛生與保健協會(NICE)[10]針對粘彈性試驗在心臟外科手術中的價值做了一項系統評價。11個隨機對照研究被納入，共1 089例患者，結果顯示，這些粘彈性檢測技術可以降低輸血量，但不影響患者住院時間、再手術率及病死率。他們推薦該試驗用于心臟外科手術患者凝血狀態的監測及管理。在近期一篇涵括8 332名心臟外科手術患者的meta分析中也有相似的結果[11]。FLEMING等[12]也證實了TEG與輸血和二次手術率的減少有關，并能改善患者的預后。

2.3創傷 大部分創傷患者入院時呈高凝狀態。一項較新的數據顯示，即使提前予以抗凝藥物預防，創傷患者靜脈血栓栓塞的發生率也可達到10%[13]。雖然創傷與靜脈血栓栓塞性疾病相關聯的確切原因和機制尚不清楚，但增加的危險性已得到充分證實。KANE等[14]發現R延長伴隨著死亡率的增加，當R>6時創傷患者死亡率達到52%，他們認為R可看作是創傷患者死亡的一個獨立危險因子。此外，重度創傷可引發患者強烈的全身性反應導致血小板及凝血因子減少、血小板功能障礙、纖溶活性增強等而出現低凝，同時伴隨的低體溫和酸中毒可進一步加重凝血紊亂[15]。近幾年來也有不少關于TEG對于創傷后出血評估價值的研究，由于意見不一而尚未有指南推薦。

2.4惡性腫瘤 靜脈血栓栓塞是腫瘤常見的并發癥，也是癌癥晚期患者死亡的第二常見原因[16]。惡性腫瘤易引發一個獲得性的易栓狀態，且無論是否出現血栓栓塞癥狀，幾乎所有癌癥患者體內都存在凝血活動的激活，其具體機制尚不明確。TEG早期多用于肝移植、手術、創傷等領域，近幾年來也逐漸用于腫瘤患者的凝血監測。不同腫瘤方向的研究幾乎都證實了TEG對癌癥患者血栓形成風險具有較好的預測能力[17]。

2.5產科 妊娠期間機體的凝血系統活性增強而出現生理性高凝。這主要是出于對分娩時出血的代償，如：血小板聚集增加；促凝物質增多；抗凝物質減少；纖溶活性降低等[18]。先兆子癇是較常見的病理性妊娠疾病，此類患者可能會出現血小板減少，凝血因子缺乏，嚴重者甚至會出現彌散性血管內凝血[19]。TEG可雙向監測凝血狀態變化，既可用于正常妊娠也可用于病理妊娠。產后出血是產科術后常見并發癥，KARLSSON等[20]證實TEG可用于產科圍手術期凝血狀態的監測及出血風險的評估，并有利于臨床早期決策。

2.6藥物監測 抗血小板和抗凝治療的監測可用于調整藥物劑量，診斷藥物抵抗性和不良反應，同時也有利于判斷停藥后的最佳手術時間。早期，活化部分凝血活酶時間被用于監測肝素抗凝效果，INR則被用于監測維生素K拮抗劑，而對于抗血小板藥物則缺乏有效監測手段。傳統的TEG只能監測凝血狀態的改變，當在原有反應體系中加入肝素酶、花生四烯酸、腺苷二磷酸等物質時，則可以用于監測血液中肝素、抗血小板藥物等藥物濃度。近幾年來，新型口服抗凝藥物(DOACs)因劑量固定，藥動學/藥效學穩定，抗凝作用可預測，個體差異小，無需常規監測等優勢而在臨床應用越來越多[21]。這類抗凝藥雖不需要常規監測，但在懷疑服藥過量、出血、急診手術等情況下仍需要進行監測。常用的監測試驗有凝血酶時間(TT)、稀釋凝血酶時間(dTT)、蝰蛇毒凝血時間(ECT)等。目前也有少量關于粘彈性試驗檢測 DOACs的研究。DIAS等[22]發現TEG-R與達比加群、阿哌沙班劑量相關但不受利伐沙班的影響。HERRMANN等[23]也有相似的發現，達比加群可以影響TEG的參數，而利伐沙班對其并無影響。

3 TEG新進展

TEG-6s是擁有四通道的新型血栓彈性描記儀。該系統采用了共振頻率的粘彈性測量方法和微流控技術，從而實現對凝血狀態和抗血小板治療的快速評估。其檢測通道是采用了微流控芯片技術的微通道，通道中裝有一些凍干粉試劑，他們在微流閥和波紋管的作用下被吸入的全血標本復溶。復溶后，大約20 μL的樣本(試劑-全血)被運送至微通道末端的反應室內，過量的樣品直接進入廢物室。反應室是一個兩端開放的垂直短管。血液靠表面張力吸附在短管中并在底部開口處自然形成弧形液面。該弧形液面正對于光學檢測系統的焦點上。當血液被壓電驅動器的多頻信號刺激時，由此產生的液面運動可以被光電探測器檢測。對這些頻率成分進行快速傅立葉變換以識別共振頻率(最大血塊形成時)。隨著凝血過程的進行，共振頻率不斷增加。這些頻率最后被轉換為TEG當量單位[24]。

MELEDEO等[25]研究發現，TEG-6s性能較為穩定，溫度及震動對其影響較小。GURBEL等[24]研究證實，TEG-6s與傳統TEG具有顯著的相關性和一致性，但TEG-6s更加方便、快捷、精準，對于降低出血和血栓風險、提供有效診斷及個體化治療來說很有前景。

4 結 語

TEG可以分析細胞和血漿成分及其相互作用對凝血過程的影響，可以檢測從血塊形成到纖維蛋白溶解整個過程，從而動態監測凝血狀態的變化。隨著技術的發展，新一代TEG(TEG-6s)已經誕生，其體積小、便于攜帶、操作簡便、耗樣少、檢測速度快，進一步豐富了其臨床應用范圍。但室外質量評價及全球標準化的尚未實現應引起研究者們的注意。此外，目前大部分關于TEG研究多為描述性的，由于缺乏充分科學證據或權威的研究結果導致方法學本身缺乏質量保證，因此，目前迫切需要更多高質量的臨床試驗(尤其是多中心、跨學科的前瞻性研究)去確定該類技術的成本效益及臨床應用價值，并建立一個有證可循的具體明確的TEG應用指南。