不良反應因果關系判定方法對上市后中成藥安全性評價的指導意義＊

陳詩琪，鄭 蕊，李幼平，鄺心穎，商洪才＊＊

（1.北京中醫藥大學東直門醫院 北京 100700；2.四川大學華西醫院中國Cochrane中心/中國循證醫學中心 成都 610041）

不良反應因果關系判定是藥品不良反應報告的重要步驟之一，以確定發生的不良反應是否與目標藥物相關，相關程度有多少，是否與其他藥物、疾病進程密切相關等。上市前部分中成藥缺乏嚴格的Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗，臨床應用過程中群體安全性無法預測，上市后中成藥的安全性評價就更為重要。而臨床用藥環境復雜，如何對中成藥進行客觀、公正的個體化安全性評價，需要臨床醫師、藥師對不良反應報告進行全面的資料搜集，并及時應用標準的因果關系判定方法進行藥物關聯性分析。本文將介紹國內外常見的不良反應因果關系判定方法，并針對我國藥品不良反應監測中心制定的判定準則（簡稱為衛生部評定法），進行有關上市后中成藥安全性評價的解讀和說明。

1 常見的不良反應因果關系的判定方法

1.1 世界衛生組織烏普薩拉監測中心藥品-事件因果關系評價方法(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring(The Uppsala Monitoring Centre)，簡稱WHO-UMC評定法)[1]

WHO-UMC是專家判斷法的代表性方法[2]，其評定內容來源于1977年提出的Karch與Lasagna方法[3]，原始方法主要從5個方面進行判定：①不良反應癥狀消失后，再次用藥是否發生相同的不良反應（再激發試驗）；②是否為該藥物已知的不良反應發生類型；③停止或減少用藥后，不良反應癥狀是否減輕或消失（去激發試驗）；④可疑藥物與不良反應發生的時間順序是否合理；⑤是否有其他的原因或混雜因素。考慮到以上5個方面的因素，WHO-UMC將藥物因果關系的評定分為以下6個等級（表1）。

表1 WHO-UMC評定法[1,4]

表2 我國現行因果判定關聯性評價標準[6]

1.2 我國藥品不良反應監測中心制定的判定準則（簡稱為衛生部評定法）[5,6]

2011年，我國原衛生和計劃生育委員會發布了最新的中華人民共和國衛生部令81號《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[5]，將藥品不良反應/事件報告表中的關聯性評價繼續按6級評定方法進行關聯性分析，分為肯定，很可能，可能，可能無關，待評價，無法評價6種級別，該方法很大程度的借鑒了WHO-UMC評定法。詳細內容發布在2012年版《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[6]中（表2）。

1.3 法國Naranjo的APS評分法

該方法屬于標準判斷法[7]的代表性評分方法，即按照相關問題的設定和評分標準，對引起不良反應的因素進行評分后，評估不良反應的藥物的相關程度。共劃分為4個等級：“肯定”（分值總分≥9分）、“很可能”（分值總分在5-8分）、“可能”（分值總分在1-4分）、可疑（分值總分≤0分）。該方法考察的重點內容[8]包括時間順序、去激發試驗、再激發試驗、有無類似反應資料、與其他因素是否相關、實驗室檢查結果等（表3）。

1.4 藥物和草藥誘導性肝損傷的評估工具——新版RUCAM法（Roussel Uclaf CausalityAssessment Method）

作為廣泛認可的藥物和草藥誘導性肝損傷因果關系評估工具，RUCAM法自1993年制定以來，經過大量的實踐經驗，大大改善了對藥物和草藥誘導性肝損傷的診斷狀況，促進了臨床研究的發展[9,10]。新版RUCAM法在舊版的基礎上增強了數據鏈評估的完整性，分別設計了肝細胞損傷型、膽汁淤積性與混合型肝損傷專用量表[11]。量表的評估要素包括7個方面：用藥至發病的時間間隔、停用藥物/草藥后肝功能指標（丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶等）的動態變化過程、相關危險因素（酒精、年齡、妊娠）、同時應用的藥物/草藥、其他病因的排查、既往肝毒性史、非故意的再暴露反應等。總評分范圍在+14-－9之間，分為5級評價標準：可排除（≤ 0）；不可能（1-2）；有可能（3-5）；很可能（6-8）；極可能（≥ 9）。與其他不良反應因果關系判定方法相比，新版RUCAM法是一種具有肝毒性特異性并能及時評估藥物因果關系的診斷方法[11]。然而，該方法也有一定的局限性，不適用于評估慢性藥源性肝損傷和已有肝病患者的疑似藥源性肝損傷，可供前瞻性分析，不適用于回顧性分析[12]。

表3 Naranjo的APS評分法[8]

1.5 貝葉斯不良反應診斷法（簡稱貝葉斯法）

可疑藥物與不良反應的因果關系評價常常是復雜的鑒別診斷過程，需要排除其他藥物、非藥物的干擾，應用科學的統計學手段進行評定。在相關流行病學資料與病例信息的支持下，貝葉斯法應用統計學的概率語言得出可疑藥物因果評價的結果，即支持可疑藥物是不良反應原因的后驗比[13]。該評價方法需要5個實施步驟：確定病例的參數、收集病例有關資料、估算先驗比、估算似然比、估算后驗比。在應用過程中，需要計算5個似然比，評價可疑藥物引發不良反應/事件發生的5個可能的影響因素，即去激發試驗結果、用藥史、癥狀特征、發作時間、再激發試驗結果。通過篩選、排列出具有引發不良反應最大概率的原因，推斷出主因，可進一步得出客觀、定量、準確的結果[14]。然而，該法計算復雜，難以掌握，缺乏背景資料，仍未被廣泛應用[2]。

2 上市后中成藥不良反應的關聯性分析要點

2.1 可疑藥物與不良反應發生的時間順序

可疑中成藥使用后，發生不良反應的時間是否合理，是判斷關聯程度為“可能相關”的前提。不同中成藥發生不良反應的時間存在差異，臨床判定時，要充分考慮毒性藥物的潛伏期，如壯骨關節丸引起肝損傷的發病率較高，平均潛伏期為46.8天[15]；含有馬兜鈴酸成分（關木通、廣防己等）的中成藥的毒性靶器官為腎臟和泌尿系統，其特點為慢性蓄積性，隨劑量加大而加重[16]。中藥注射劑靜脈注射臨床常見過敏反應與類過敏反應，不良反應發生較快，臨床使用時需要密切監測[17]。

2.2 去激發試驗

去激發試驗是指停藥以后反應立即停止，或迅速減輕、好轉（根據機體免疫狀態某些不良反應可出現在停藥數天后)。該試驗是在時間順序合理的基礎上，進一步確定“很可能相關”的必要條件。中成藥在用藥過程中出現不良反應，停藥后予以對癥治療癥狀迅速減輕，也應屬于去激發試驗陽性的范疇。

2.3 再激發試驗

再激發試驗陽性是指臨床已經出現不良反應的藥物再次使用，不良反應再現，并出現明顯加重的情況，是判定因果關系為“肯定相關”的重要條件之一。在臨床判定過程中，此試驗具備一定的風險，當有可能被倫理道德接受時，應盡可能進行激發試驗[18]；若已發生嚴重不良反應或不可逆的器官損害，不應繼續進行。若臨床用藥過程中非目的性地得到了激發試驗的結果，應詳細記錄，并作為重要的不良反應資料加以論證。

2.4 既往不良反應資料

關聯性判斷的一致性是指可疑藥物發生的不良反應/事件是否與藥物已有的信息一致[4]。既往不良反應資料可以從藥品說明書、最新的藥理毒理學研究、國家藥監部門公開發布的警示信息、《藥典》、《國家基本藥物臨床應用指南》（中成藥卷）、發表文獻等資料中進行收集。當可疑藥物出現了新的嚴重的不良反應，應將其因果關系暫時判定為“待評價”，待相關文獻資料進一步佐證，并通過逐一排除其他原因引起的不良反應后，繼續進行因果關系判定。

2.5 其他因素的影響

其他因素是指合并用藥、疾病進展、其他治療手段等混雜因素的影響。上市后中成藥與其他中成藥、西藥的聯合應用十分普遍，臨床醫師應詳細報告發生不良反應人群的基礎疾病與合并用藥情況，便于3級評價單位（報告單位、省級及國家不良反應監測中心）依據詳細的報告信息進行可疑藥品的關聯性評價。

3 對上市后中成藥安全性評價的指導意義

3.1 完善中成藥不良反應報告內容

以上國內外常見的不良反應因果關系判定方法雖各有差異，但均考察了我國衛生部評定法中重點考察的5個方面（時間性、再激發試驗、去激發試驗、既往資料、其他因素等），提示上市后中成藥的不良反應報告應重點對這些內容進行補充完善，以便于對藥物不良反應的因果關系進行充分的判定。

針對具有可疑肝毒性的中成藥，筆者團隊認為應在衛生部評定法的基礎上，進一步采用新版RUCAM法對藥物和草藥誘導性肝損傷進行評估，以明確中藥藥源性肝損傷的風險，應加強基礎與臨床安全性證據的研究，指導此類中成藥臨床的合理使用。

3.2 挖掘有效的中成藥安全性預警信號

國家藥品不良反應監測中心的自發呈報系統(spontaneous reporting system,SRS)可廣泛收集到一定時期和一定區域內可疑藥品的不良反應，經過嚴格的3級因果關系判定，確定與藥品的關聯程度。該系統具有監測范圍廣、易于實施、不受時間和空間的限制、便于對病例進行追蹤等優點，是目前世界上挖掘不良反應信號、進行不良反應監測最基本的手段，也是目前針對上市后中成藥不良反應監測主要采取的方法[19]。通過運用該方法對上市后中成藥早期警戒信號進行數據挖掘，并進行嚴格的關聯性評價，能夠及時有效的發現藥品不良反應信號并主動預警，有效預防并避免嚴重不良反應的發生[20]。

3.3 探索不良反應機制，補充不良反應資料

上市后中成藥需要進行有效性、安全性、經濟性、適用性的整體評價，提升藥品質量，明晰安全性證據體，保證用藥安全[21]。但是臨床用藥環境復雜，中成藥說明書內容不盡完備，在使用中成藥過程中，不合理用藥、聯合用藥常常會導致不良事件/反應發生數量增加，因果關系的評定也相對復雜，追溯較為困難。

考慮到不良反應因果關系的評定要求，上市后中成藥的使用必須首先明確臨床定位，包括優勢病種、疾病癥狀以及適用證型等，結合循證醫學系統評價的證據，合理地應用于臨床實踐。對臨床有較多不良事件/反應報告的中成藥，應重點關注其安全性監測、安全性評價結果，進行藥品風險控制。通過真實世界臨床研究、SRS監測數據、基礎實驗相結合的方法，明確不良反應發生的時間、不良反應類型和機制等，分析相關藥物成分的風險因素[22]。通過進一步補充不良反應資料，逐步完善中成藥藥品說明書。隨著新技術、新方法的不斷出現，應用網絡藥理學預測藥物相互作用的靶點和通路，藥動學明確藥物相互作用的體內過程，各種組學技術監測體內內源性物質變化規律，構建藥物分子-作用靶點-內源性物質的安全性評價新模式[23]，也可以作為一種新的思路與方法。