活血化瘀類中藥提純注射劑在不穩(wěn)定心絞痛中的應(yīng)用

郭書博 ，張琪

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，江蘇 南京 210046；2.常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213001）

0 引言

不穩(wěn)定性心絞痛(UAP) 是由于動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成，血管痙攣之遠(yuǎn)端血管，栓塞所導(dǎo)致的一組臨床綜合征[1]，研究表明，UAP患者的病變血管差異比較大，輕者可至無明顯狹窄，僅為短時間痙攣，重者可有左主干血管的病變，病變血管可為單只，也可為聯(lián)合病變。大多數(shù)有血管病變的UAP的狹窄多為輕中度狹窄。可伴隨心功能受損或室壁運動障礙等，導(dǎo)致血流緩慢，血液流變學(xué)發(fā)生改變，血液瘀滯，以及內(nèi)皮細(xì)胞的受損等癥狀[2]。其臨床因病情輕重會有差異，臨床多以發(fā)作性胸骨后疼痛為主要癥狀，疼痛可為緊壓感或針刺感，持續(xù)時間可長可短，重者可發(fā)展為心肌梗死。治療包括常規(guī)抗心肌缺血、抗血小板，穩(wěn)定斑塊、降脂治療等，隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的進(jìn)步，對于不穩(wěn)定心絞痛的治療方案越來越系統(tǒng)化，藥物可選擇變得多樣化，但多離不開抗凝及抗血小板治療。

1 中醫(yī)對不穩(wěn)定心絞痛的認(rèn)識

UAP為急性冠脈綜合征的一種發(fā)病方式，中國歷代相關(guān)醫(yī)學(xué)書籍中沒有對UAP有明確的病名記載，目前根據(jù)不穩(wěn)定心絞痛的臨床表現(xiàn)及癥狀描述多認(rèn)為UAP屬中醫(yī)“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范疇。例如 《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”、《素問·舉痛論篇》曰：“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行。客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”。張仲景在《金匾要略》中對胸痹心痛又作了進(jìn)一步論述，提出“陽微陰弦”的著名觀點相關(guān)描述與UAP的癥狀類似。

中醫(yī)在臨床治療疾病是基于“辨證論治”基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，由于既往中醫(yī)對UAP的證候特殊性的認(rèn)識不夠充分，多沒有可完全依從的書籍或方藥可供選擇。臨床醫(yī)家對本病有著不同的認(rèn)識或是見解。近年隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對UAP發(fā)病機(jī)制和臨床特征認(rèn)識的逐漸深入，有大量的現(xiàn)代文獻(xiàn)記載也對此病進(jìn)行了相應(yīng)的臨床統(tǒng)計。大量的研究表明發(fā)現(xiàn)本虛為不穩(wěn)定性心絞痛的主要病機(jī)[3]。眾多臨床醫(yī)家認(rèn)為血瘀為本病的重要致病因素，而瘀血既是病理產(chǎn)物也是重要的致病因素，導(dǎo)致本病進(jìn)行惡性循環(huán)并逐漸加重，患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)頻率逐年增高，癥狀逐年加重。在中醫(yī)藥治療過程中有補氣養(yǎng)陰，化痰行氣止痛等治療方案，但無論哪一個治療方法活血化瘀治療都伴隨治療疾病的始終，因此活血化瘀類藥物使用是比較常見。

2 活血化瘀類藥物的應(yīng)用

許多研究中都已經(jīng)表明，在抗動脈粥樣硬化和心肌缺血方面活血化瘀中藥效果比較明顯，常用藥物如丹參、川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、赤芍等一系列藥物，殷小杰等[4]的研究表明活血化瘀對于可改善血管內(nèi)皮功能。

2.1 丹參提取物注射液

丹參為臨床最常用中藥提取物靜脈注射之一。現(xiàn)代藥理學(xué)作用研究表明，丹參具有擴(kuò)張冠脈，改善微循環(huán)，使血液粘稠度降低，改善血小板聚集狀態(tài)，抑制血栓形成等作用[5]，因在臨床療效的效果得到肯定，所以對成分和作用機(jī)理研究也越來越受到關(guān)注，臨床常用制劑包括丹參酮IIA和丹參多酚兩類，研究表明丹參通過抗氧化保護(hù)心肌通過抑制MRNA表達(dá)保護(hù)心肌、擴(kuò)張冠脈、改善心肌缺血的作用[6]。在馬春香等[7]使用預(yù)處理的SD大鼠實驗，結(jié)果表明實驗前后的心肌梗死面積和肌鈣蛋白表達(dá)數(shù)量均有所減少，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)開放性以及細(xì)胞色素C釋放都受到抑制，從而證明丹參酮IIA能夠在減少心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮心肌保護(hù)作用。不僅在動物實驗中，在一些臨床實驗中也到到了相應(yīng)的證明，在李潤喬對50名不穩(wěn)定性心絞痛的臨床觀察中，在相同治療條件下，加用丹參酮IIA靜脈滴注能有效的降低心絞痛發(fā)作頻率[8]。

另一種常用丹參提取物為：丹參多酚，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化免疫作用，通過細(xì)胞氧化抑制，氧化應(yīng)激，抗血小板聚集黏附等諸多機(jī)理相互為用，共同參與作用來對心血管產(chǎn)生保護(hù)作用[9]。白曉軍等[10]對60例不穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行臨床觀察，分為常規(guī)治療組30例與丹參多酚酸鹽治療組30例；在治療前后病例的纖溶酶原激活劑抑制劑(PAI-1)和纖溶酶原激活劑(tPA)的數(shù)量。結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽治療組臨床有效率為90%明顯高于常規(guī)治療的60%，且(P<0.05)，該結(jié)果也表明丹參多酚酸鹽能改善不穩(wěn)定性心絞痛患者纖溶活性。薛麗，歐書林等[11]選不穩(wěn)定型心絞痛患者280例，隨機(jī)分2組，一組常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射丹參多酚酸鹽，比較用藥前后及兩組間心絞痛發(fā)作次數(shù)程度、心電圖和血清炎癥因子改變。結(jié)果加藥組心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間及心電圖心肌缺血情況改善率明顯優(yōu)于非加藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。及炎性因子較治療前下降比較情況(P<0.05)，且試驗組較對照組下降更明顯(P<0.05)。此結(jié)果表明，丹參多酚酸鹽對不穩(wěn)定性心絞痛有緩解作用。

2.2 丹參川芎嗪

丹參川芎嗪為丹參和川芎提純物的混合物質(zhì)，大鼠動物實驗表明在對心肌梗死的動物中使用丹參川芎嗪能通過抗氧化應(yīng)激作用達(dá)到對心肌的保護(hù)作用[12]。在臨床研究中也有類似研究于秀麗[13]用86例不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對象，在常規(guī)治療下分別應(yīng)用曲美他嗓+丹參川芎嗪注射液治療，和普通常規(guī)治療，其結(jié)果加用藥物每日發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間均少于對照組(P<0.05)；也表明了在實際應(yīng)用中丹參川芎嗪注射液聯(lián)合曲美他嗓聯(lián)合治療不穩(wěn)定心絞痛是有效果的。

2.3 丹紅注射液

丹紅注射液是丹參紅花的提純物，在中藥學(xué)中亦有活血化瘀的作用現(xiàn)代藥理學(xué)研究中也表明具有抑制血小板聚集的作用，可治療心絞痛等疾病[14]。亦有用丹紅注射液證明其具有改善不穩(wěn)定患者血流變的作用試驗結(jié)果基本可靠[15]。進(jìn)一步證明了丹紅注射液在臨床中的使用價值,吳崢嶸[16]選取214例不穩(wěn)定型心絞痛患者加用丹紅注射液之后觀察心電圖及心絞痛的成都變化發(fā)現(xiàn)加入丹紅注射液可緩解癥狀且無不良反應(yīng)，表明此藥在緩解不穩(wěn)定心絞痛時臨床使用價值相對較高。

2.4 血栓通

血栓通也稱田七人參注射液，也是在中藥中提取，多數(shù)為在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥。黃有勝[17]通過對80例臨床病例觀察探討中發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定心絞痛治療過程中聯(lián)合使用氯吡格雷和注射使用血栓通，要優(yōu)于僅用氯吡格雷的效果。黃天紅等[18]通過對96例不穩(wěn)定心絞痛做的隨機(jī)試驗觀察中，若在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血栓通（凍干）注射液，會有95.83%有效率，對照組僅有81.25%的有效率，組間比較（P<0.05）具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時不良反應(yīng)較少。本實驗也可以說血栓通在治療不穩(wěn)定心絞痛的作用上可以得到肯定。

2.5 紅花黃色素

紅花黃色素是提取自紅花提純物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅花黃色素具有抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善心肌供血等多種藥理作用[19]。王思潭[20]選104例不穩(wěn)定心絞痛患者作為研究對象。隨機(jī)等分為2組，實驗組在常規(guī)治療的對照組的基礎(chǔ)上加用紅花黃色素注射液治療。評估2組治療后療效。結(jié)果實驗組心絞痛發(fā)作頻率和發(fā)作時間都有所降低且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。再次在實踐中證明了紅花黃色素注射液對于不穩(wěn)定型心紋痛的治療療效得以肯定。

2.6 舒血寧注射液

舒血寧為銀杏提取物注射液，該藥不僅可以緩解不穩(wěn)定心絞痛的疼痛癥狀，降低心臟缺血缺氧的癥狀，還可有效降低該類患者的C反應(yīng)蛋白水平，使病情在最短時間得到控制[21]。在諸多臨床調(diào)查中，舒血寧注射液治療心血管疾病總體安全性可接受[22]。例如：張子群在82名不穩(wěn)定性心絞痛盡情對比性觀察，在一個月的普通西醫(yī)治療過程中，心電圖回復(fù)更加良好，硝酸甘油的消耗量同比有所下降，及與本病相關(guān)嚴(yán)正指標(biāo)在同時期內(nèi)對比發(fā)現(xiàn)緩解更快更明顯，因此得出了在臨床治療中添加舒血寧注射液會增加臨床對不穩(wěn)定性心絞痛治療的有效率[23]。若有更加細(xì)致的基礎(chǔ)性研究（和）或多中心臨床大樣本可以參考，將對疾病的治療效果會大大提升，治療效果和副作用也能夠更早預(yù)判。

3 總結(jié)與展望

目前抗血小板治療藥物存在安全性與有效性的治療窗因個體化差異較大難以掌握及有一些禁忌人群等諸多問題，因此從活血化瘀中藥中篩選出高效、低不良反應(yīng)的中藥單體或者有效組分已經(jīng)引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。國家也在此方面投入巨大的科技和人力資源，目前認(rèn)為活血化瘀中藥中或者復(fù)方抗血小板作用機(jī)制主要是：降低血小板黏附性、抑制血小板聚集、降低血小板釋放反應(yīng)、影響花生四烯酸(AA)代謝系統(tǒng)、影響環(huán)核普酸系統(tǒng)、拮抗血小板膜糖蛋白受體[24]。近年來活血化瘀中藥在改善微循環(huán)障礙方面有較明顯作用[25]。

抗凝抗血小板對不穩(wěn)定性心絞痛的治療已取得長足進(jìn)步，特別是越來越多的新型抗血小板、抗凝藥物的出現(xiàn)和中藥提純技術(shù)的發(fā)展，2016年急性冠脈綜合征診療指南在臨床選擇上雖然新興藥物效果明顯，但是出血風(fēng)險并未降低、以及昂貴的長期服藥所需要的費以及較長的治療周期限制了新型藥物的使用。在抗血小板藥物治療不穩(wěn)定性心絞痛基礎(chǔ)上加用活血化瘀中藥注射劑就有著舉足輕重的作用。就目前來看，伴隨中藥注射劑制備工藝的提升，中藥注射劑在臨床上使用范圍正在擴(kuò)大，研究細(xì)致化，監(jiān)管細(xì)致化，嚴(yán)格化對傳統(tǒng)方藥進(jìn)行了改善，具有起效快療效高等特點，不良反應(yīng)相對較少，療效值得肯定[26]。由于本病病情相對兇險，然而中藥治療機(jī)制不明確、缺乏完整系統(tǒng)評價體系等問題。在臨床使用中，受到了很大的限制，因此需要加大科研力度，尋找靶點更加明確，效果更加確切，支制取工藝有更加可行性的中藥提取液，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，完善其研究成果。