局部進展期食管癌新輔助治療進展

馮 卓，葛 紅，于金明

食管癌(esophageal cancer,EC)是世界第六大常見癌癥[1]，中國食管癌的發病人數和死亡人數約占全球的50%[2]。局部進展期食管癌單純手術治療預后欠佳，5 a生存率很少達到35%[3-4]。因此，發展出食管癌綜合治療[5-7]。日本根據JCOG9907研究[8]，推薦局部晚期食管鱗癌患者采用新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)聯合手術治療。多數西方國家依據當地臨床研究結果[9]，確立新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)聯合手術為局部晚期食管癌患者的標準治療方式。最近，我國NEOCRTEC5010研究也報道，NCRT聯合手術較單獨手術顯著改善局部晚期食管鱗癌患者預后[10]。但目前食管癌新輔助治療的最佳方案仍存在爭議。

本文概述食管癌新輔助治療的研究現狀，并討論新輔助治療的相關模式及其臨床應用進展，以期為臨床選擇合理的治療方式提供參考。

1 新輔助放療

由于單純食管切除術后，局部區域失敗率高，而新輔助放療理論上可以降低術中腫瘤擴散的風險，提高R0切除率。因此，70年代開始嘗試通過將新輔助放療與手術聯合以期改善患者生存。

比較新輔助放療聯合手術與單純手術的5項隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)，結果并不一致。其中2001年汪楣等[11]的研究納入從1977年至1989年的418 例食管中段鱗癌患者，新輔助放療組195 例(放療采用8MV X線，前后兩野對穿照射，劑量為41.4 Gy/20 f，間隔2～4周后進行手術)，單純手術組223例。結果顯示，兩組手術切除率比較差異無統計學意義(90.3% VS 85.7%，P=0.086)，新輔助放療組術后病理淋巴結轉移率明顯低于單純手術組(22.2% VS 40.1%，P<0.001)，局部和區域復發率也明顯降低(22.7% VS 41.4%，P<0.050)，1、3、5 a生存率顯著高于單純手術組(72.0%、47.6%、42.8% VS 64.2%、40.0%、33.1%，P=0.024)，手術并發癥沒有增加。然而，其他4項RCT未發現新輔助放療組有顯著生存獲益[12-15]；這可能是因為：①放療范圍相對較小和/或劑量太小，可能不足以達到降期、殺滅陽性淋巴結、提高手術切除率的效果；②放療結束至手術間隔時間太短，新輔助放療的效果可能還未完全顯現。

2012年Arnott等[16]對5項隨機對照研究進行薈萃分析，共納入1 147例患者(大多數為鱗癌)。結果顯示，新輔助放療可將總生存率提高3%～4%(HR=0.89；95% CI：0.78～1.01；P=0.062)，未顯著提高患者生存率。該研究樣本量較小，若能增加病例數至2 000例以上，生存率差異可能會有統計學意義。

綜上，關于新輔助放療能否提高遠期生存率的臨床研究結果不一，需要更多高質量的RCT進一步論證。目前新輔助放療不作為可切除食管癌患者的推薦治療方案。

2 新輔助化療

目前，新輔助化療已經成為英國等部分西方國家和日本局部晚期食管癌的標準治療方案[8，17-18]。但早期基于順鉑和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)方案的大多數臨床研究未發現新輔助化療有生存獲益[13，19，21]。這可能與樣本量較小，腫瘤類型不單一和組織學異質性以及使用的化療方案、劑量等相關。

2002年英國醫學研究組的MRC OE02研究首次發現新輔助化療聯合手術較單純手術有生存獲益[17]，這可能與該研究樣本量較大及R0切除率顯著改善有關。該研究納入1992年至1998年802例可切除食管癌患者，隨機分為新輔助化療組(順鉑+氟尿嘧啶方案化療2周期后手術)和單純手術組。結果顯示，新輔助化療組R0切除率明顯高于單純手術組(60% VS 54%，P<0.010)，術后死亡率未增加(10% VS 10%)，5 a生存率顯著高于單純手術組(23.0% VS 17.1%，P=0.030)[22]。亞組分析顯示，接受新輔助化療的腺癌和鱗癌患者均有生存獲益。Boonstra等[23]2011年也報道，依托泊苷聯合順鉑的新輔助化療顯著改善了食管鱗癌(cT1-3N0-1M0-1a)患者的預后(HR=0.71；95% CI：0.51～0.98；P=0.030)。

日本JCOG9204研究認為，術后輔助化療較單獨手術者無病生存率顯著提高[24]。而在西方國家，術前放化療是標準治療[25-26]。因此，日本開展了對比新輔助化療和術后化療的JCOG9907研究[8]，從2000年至2006年共入組330例臨床Ⅱ期或Ⅲ期(不包括T4期)胸段食管鱗癌患者，隨機分為新輔助化療組和術后化療組，化療方案均為順鉑聯合5-FU，21 d，共兩周期。結果表明，新輔助化療組和術后化療組R0切除率分別為72%和57%，5 a 生存率分別為55%和43%(HR=0.73；95% CI:0.54～0.99；P=0.040)，術后并發癥比較差異無統計學意義。據此研究結果，日本推薦順鉑和5-FU新輔助化療聯合手術作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗癌患者的標準治療方案。

對比新輔助化療聯合手術與單純手術的薈萃分析主要有兩項。GebskiV等[27]認為新輔助化療有改善患者預后的趨勢(HR=0.90；95% CI：0.81～1.00；P=0.050)。而Sjoquist等[28]的薈萃分析顯示，新輔助化療可以顯著提高患者生存率(HR=0.87；95% CI：0.79～0.96；P=0.005)。這兩項薈萃分析都表明，新輔助化療可顯著提高食管腺癌患者的生存率，而食管鱗癌患者的生存率無明顯改善。總之，這些研究結果為新輔助化療在食管腺癌中的應用提供了較多的證據。

為進一步改善患者預后，一些大型隨機對照試驗還探討了新輔助化療聯合術后輔助化療(即圍手術期化療)在改善患者預后中的作用。2006年發表的MAGIC研究納入1994年至2002年503例Ⅱ期可切除胃食管腺癌患者，隨機分為圍手術期化療組(術前和術后行3周期表柔比星、順鉑聯合5-FU化療)和單純手術組。結果表明，術前化療對R0切除率的提高有限(69% VS 66%)，圍手術期化療組患者5 a 生存率較單純手術組明顯改善(36.3% VS 23%，HR=0.75；95% CI：0.06～0.93；P=0.009)[18]。2011年FNCLCC/FFCD的研究也顯示，順鉑和5-FU方案的圍手術期化療較單純手術顯著改善了可切除食管腺癌患者的生存率(HR=0.69；95% CI：0.50～0.95；P=0.020)[29]。

然而，2007年美國0113協作組報道的多中心臨床研究(RTOG8911試驗)[30]并未得出相似結論。該研究入組1990年至1995年440例cT1-3N0-1M0患者(鱗癌44%，腺癌51%)，其中圍手術期化療組采用順鉑加5-FU方案化療，術前3周期，術后2周期。結果顯示，圍手術期化療組和單純手術組R0切除率分別為62%和59%(P=0.514)，3 a 生存率分別為23%和26%，差異無統計學意義。亞組分析顯示，接受圍手術期化療的腺癌患者較鱗癌患者獲益更大(HR=0.59；95% CI：0.44～0.80；P<0.001)。這些研究結果不一致可能與MAGIC研究和FNCLCC/FFCD入組的均為腺癌患者，而RTOG8911試驗中有44%為鱗癌患者，不同組織學類型化療敏感性不同以及各研究中化療方案與周期不同相關。

總之，大多數現有證據表明，與單獨手術相比，新輔助化療聯合手術可顯著改善可切除食管癌患者預后，腺癌患者受益較為明顯，但新輔助化療缺少來自中國的高級別證據。

3 新輔助放化療

對比新輔助放化療聯合手術與單純手術治療食管癌的隨機對照研究始于1986年和1989年[31-32]。早期研究發現新輔助放化療聯合手術較單獨手術無顯著生存獲益[31-32]。但隨后的幾項隨機對照研究報道，接受基于CF方案(鉑類聯合氟尿嘧啶)的新輔助放化療顯著改善了患者預后[33-34]。

2012年Van Hagen等人發表的多中心Ⅲ期臨床研究(CROSS)是新輔助放化療對比單純手術樣本量最大的研究[9，35]。該研究從2004年至2008年入組366例可切除(T2-3N0-1M0)食管或食管胃結合部癌患者(鱗癌23%、腺癌75%)。隨機分為NCRT聯合手術組(紫杉醇+卡鉑方案化療，每周1次，同期放療，41.4 Gy/23 f)和單純手術組。結果顯示，NCRT組的R0切除率(92% VS 69%；P<0.001)和5 a 生存率(47% VS 34%；P=0.003)較單獨手術組顯著改善。亞組分析表明，新輔助放化療顯著降低腺癌(P=0.07)和鱗癌(P=0.007)患者的死亡風險。

與CROSS研究入組局部晚期(主要是Ⅲ期)患者不同，法國2014年發表的FFCD9901研究僅納入2000年至2009年的早期(Ⅰ期或Ⅱ期)食管癌患者[36]。其中， NCRT組術前順鉑和氟尿嘧啶方案化療兩周期，同期放療45 Gy/25 f。結果表明，NCRT組R0切除率(93.8% VS 92.1%；P=0.749)和3 a 生存率(47.5% VS 53.0%；HR=0.99；95% CI：0.69～1.40；P=0.940)與單純手術組比較差異無統計學意義，且術后院內死亡率較高(11.1% VS 3.4%；P=0.049)。由于數據分析提示該研究將無法得到陽性結果，導致研究中止。該結果可能歸因于：入組的均為早期患者；30個中心參與該研究，每個中心每年入組的患者不到2個；NCRT組中行手術的患者較少(86%)。

總之，并非所有上述研究都有足夠證據證明NCRT聯合手術較單獨手術有顯著生存優勢。因此，Sjoquist等[28]對1983年至2004年12項比較新輔助放化療聯合手術與單純手術的RCT進行了薈萃分析。納入的大多數研究采用5-FU加順鉑方案化療，放療劑量為20.0～50.4 Gy。結果表明，NCRT可以顯著改善患者生存率(HR=0.78；95% CI：0.70～0.88；P<0.001)，鱗癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)與腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)患者均有生存獲益。

然而，這些隨機對照研究大多都在西方國家開展，腺癌占多數，鱗癌患者通常不超過80例，結果是否適用于鱗癌發病率極高的中國等東亞國家仍有待闡明。因此，Fu等開展了多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究(NEOCRTEC5010)[10]，比較局部晚期(T1-4N1M0/T4N0M0)食管鱗癌患者NCRT聯合手術與單獨手術的生存情況。納入2007年至2014年中國8個中心的451患者，隨機分為NCRT聯合手術組(長春瑞濱+順鉑方案化療，21 d，共兩周期，同期放療40 Gy/20 f)和單純手術組。結果顯示，NCRT組R0切除率(98.4% VS 91.2%，P=0.002)和3 a 生存率(75.1% VS 58.9%，P=0.025)較單純手術組顯著提高。除心律失常外(13% VS 4.0%；P=0.001)，術后并發癥無顯著增加。

綜上，目前多數研究表明，局部進展期食管癌患者行新輔助放化療聯合手術較單純手術有顯著生存獲益，并且鱗癌、腺癌患者均能從中獲益，已經成為多數西方國家的標準治療方案。

4 新輔助化療對比新輔助放化療

既往研究大多僅關注新輔助化療或新輔助放化療與單獨手術的比較，而直接對比這兩種新輔助療法的隨機對照研究很少，新輔助治療最佳模式尚未明確。

直接對比NCT和NCRT的隨機對照研究主要有3項。其中，2009年Stahl等[37]的研究納入126名胸下段或食管胃交界部腺癌患者(uT3-4NXM0)，隨機分為NCRT組(化療結束兩周后開始放療，30 Gy/15f)和NCT組，新輔助化療方案均為2周期的順鉑、5-Fu和亞葉酸鈣。結果表明，NCRT組病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率顯著高于NCT組(15.6% VS 2.0%)，R0切除率(71.5% VS 69.5%)和3 a 生存率比較差異無統計學意義(47.4% VS 27.7%；HR=0.67；95% CI：0.41～1.07；P=0.070)。該研究涉及19個中心，其中12個中心僅招募了5名患者，可能會影響結果的準確性。2010年Burmeister等[38]和2016年Klevebro等[39]發表的隨機對照研究也報道，在食管或食管胃交界處腺癌患者中，接受NCT和NCRT者總生存率比較差異無統計學意義。

2011年Sjoquist等[28]的薈萃分析顯示，總體上，NCT與NCRT者預后比較差異無統計學意義(HR=0.88；95% CI：0.76～1.01；P=0.070)。但NCT僅使腺癌患者受益(HR=0.83；95% CI：0.71～0.95；P=0.010)，而NCRT能使腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)和鱗癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)均獲益。

與傳統的薈萃分析不同，最近Chan等[40]使用網絡薈萃分析(network meta-analysis，NMA)綜合所有直接與間接對比這兩種新輔助療法的31項隨機對照研究，共納入5 498例患者，發現NCRT較NCT有顯著生存獲益(HR=0.83；95% CI:0.70～0.96)，但術后死亡風險增加(RR=1.58，95% CI: 1.00～2.49)。亞組分析表明，接受NCRT的鱗癌患者預后明顯優于腺癌(HR=0.83；95% CI:0.70～0.97)。

既往直接對比這兩種新輔助療法的臨床研究大多發現，NCRT較NCT顯著提高了患者R0切除率和pCR率，有明顯改善預后的趨勢[37-39]，但并沒有轉化為顯著的生存獲益。這可能是因為：①樣本量較小；②入組都是腺癌患者，并且不同試驗之間原發腫瘤的位置和組織學亞型也不同；③在早期研究中，術前分期并不準確，手術質量包括淋巴結清掃的范圍等較差；④NCRT組中放療劑量較低(30/35 Gy對比CROSS研究[9]中的41.4 Gy)。

總之，關于哪種方案更好，目前仍沒有明確的答案。癌癥基因組學的證據表明，食管鱗癌的基因表達與頭頸部鱗癌最為相似，而腺癌更類似于胃癌[41-42]。鑒于頭頸部腫瘤對放化療較敏感，食管鱗癌患者可能應優先考慮接受放化療。但在亞洲，由于NCRT經驗有限，食管鱗癌患者多接受NCT。目前，在亞洲鱗癌患者中對比NCRT和NCT的臨床研究正在招募中。

5 小結

綜上所述，對于可切除的食管癌患者，新輔助治療后接受手術治療可獲得比單獨手術更好的長期生存。但采取何種新輔助治療方式需參考患者的臨床分期、病理組織學類型、腫瘤病變部位等多種因素，并要高度重視治療的不良反應及患者耐受性。

6 未來方向

目前，對食管癌分子機制的研究提供了新的治療靶點。許多靶向治療的藥物正在研究中[43]。此外，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)也在包括食管癌在內的幾種實體癌中取得了突破性進展[44]。有研究報道，ICI在新輔助治療中比術后輔助治療中更有效[45]。因此，未來食管新輔助治療方案的選擇可能會更多，并且新型藥物的研發有希望進一步提高患者的pCR率和生存率。

此外，新輔助治療后，大約1/3的患者可達到pCR。隨著新療法的出現和更精確的患者選擇，pCR率可能進一步增加。因此，有研究提出對新輔助治療后達pCR的患者采用主動監測代替手術策略。最近，荷蘭已經啟動比較NCRT后達臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的患者采用積極監測和標準手術的多中心Ⅲ期臨床研究[46]。將來，新輔助治療后臨床完全緩解的患者可能只需積極監測而不必行手術。但迄今為止，尚無哪種診斷方式可以準確預測患者對新輔助治療的反應，并且食管癌患者治療反應存在很大差異，期望能進一步開展多中心前瞻性臨床研究，獲得高級別數據為臨床治療提供更可靠的依據，探索出一種適合中國食管鱗癌患者的綜合治療模式。