記陸士新院士的科研工作

余茜穎，郭黎平，姜 偉

(國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院，北京 100021)

中國科學院院士陸士新教授因病于2019年12月6日永遠離開了我們。他的突然去世使我們在他身邊長期工作的學生、工作人員、科研人員、合作者以及中國癌癥研究領域同道感到非常悲痛和惋惜。我國腫瘤病因學領域從此失去一位先驅者、領頭人和導師。陸士新院士長期從事腫瘤病因學、化學致癌與癌變機理的研究，是我國腫瘤病因學和分子腫瘤病因學開拓者之一，對食管癌病因，食管癌發生發展的分子機制，食管癌干細胞研究和化學預防作出了卓越貢獻。我們就陸士新院士一生的科研工作做一簡要綜述，以紀念陸士新院士。

陸士新院士1929年12月12日生于上海，祖籍江蘇鹽城。畢業于大連醫學院醫療系，獲得醫學學士學位。由于品學兼優，被國家選送到羅馬尼亞布加勒斯特醫學院內分泌研究所學習，于1961年獲得副博士學位。畢業后，回國任中國醫學科學院實驗醫學研究所實習研究員，助理研究員。文革開始時下放到四川簡陽工作。河南林縣(現河南林州市)的“三不通(水不通、路不通、食管不通)”曾在在中央農村工作會議上作了匯報，它反映的人民健康問題得到了周恩來總理的關懷。遵循周總理“腫瘤是常見病、多發病和地方病，腫瘤醫院應該解決這個難題，為廣大工農兵服務”的指示，部分中國醫學科學院院內下放的科研醫療業務骨干被調到中國醫學科學院腫瘤研究所(醫院)。因此，1971年陸士新院士作為中國醫學科學院醫療隊員派駐到河南林縣工作。1978年回到北京，歷任中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所助理研究員，副研究員，研究員，博士生導師，病因及癌變研究室主任。1988年至1994年，陸士新院士擔任中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所院所長。1997年當選為中國科學院院士，2019年任中國醫學科學院學部委員。陸士新院士是北京協和醫學院長聘教授，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院研究員。陸士新院士還曾先后擔任世界衛生組織(WHO)中國腫瘤合作研究中心主任、中國抗癌協會副理事長和常務理事、中國抗癌協會腫瘤病因專業委員會主任委員和名譽主任委員、中國癌癥研究基金會學術委員會主任委員等職務。

陸士新院士一生熱愛祖國，低調謙遜，埋頭苦干，關愛學生，追求科學真理。早在上世紀70年代初，陸士新院士隨中國醫學科學院的醫療隊到了河南林縣并擔任醫療隊的副隊長，分管現場的基礎研究工作，對河南林縣的食管癌高發區進行了大量食管癌病因學研究。他走鄉串戶，克服困難，發現林縣環境水土，居民主食(如玉米面等)和副食(如酸菜等)中二級胺、亞硝酸鹽與硝酸鹽的含量均比非高發區高。不僅在環境中，陸士新院士還發現林縣人群唾液、胃液和尿液中亞硝酸鹽極高。食管上皮增生者與食管癌病人唾液亞硝酸鹽含量也比食管上皮正常者高。陸士新院士還檢測了林縣的動物，包括雞、牛、豬等體內的硝酸鹽和亞硝酸鹽的含量，也得到了相似的結果。這些細致的系統研究結果表明，林縣環境和居民膳食，包括林縣生物體內，都有形成致癌物亞硝胺類化合物的可能性。此后，陸士新院士又對林縣酸菜等食物，進行亞硝胺類化合物的詳細化學分析，發現酸菜等食物中也有大量的亞硝胺，包括致癌物二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺和促癌物Roussin紅甲酯等。陸士新院士進一步深入研究，發現林縣霉變的食物中，霉菌可以使硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，并通過胃液的作用在人體內進一步轉變為亞硝胺類致癌物。同時，他首次分離鑒定并報道在林縣人群的胃液和膳食中含有強致癌亞硝胺類化合物-甲基芐基亞硝胺(NMBzA)。并應用NMBzA，成功誘發了大鼠的食管癌，構建了大鼠食管癌癌變的動物模型。隨后，陸士新院士領導科研團隊對NMBzA致癌機理進行了研究。亞硝胺類致癌物是一種強烷化劑，需要經過體內酶代謝活化才能激活其致癌性。陸士新院士科研團隊研究結果表明，細胞色素P-450酶作為NMBzA代謝所需的酶，特異地分布于食管上皮細胞微粒體中，因此NMBzA經P-450代謝后，生成親電子化合物與細胞中的DNA進行共價結合形成DNA加合物，O6-甲基鳥嘌呤，導致基因發生突變，最終可以特異性的引起食管癌。為進一步驗證NMBzA致癌機理，陸士新院士科研團隊應用NMBzA成功誘發人類食管上皮細胞惡性轉化，形成食管鱗癌。35年后，陸士新院士領導科研團隊在2007年再次檢測了林縣環境中霉菌和人類膳食等亞硝胺的含量，發現均有大幅下降，同時林縣食管癌發病率下降了50%。這些研究證明亞硝胺類致癌物質，特別是NMBzA，是林縣食管癌病因之一。

為探究食管癌發生發展的具體分子機制，上世紀80年代末90年代初，陸士新院士領導的科研團隊展開了與美國、法國、英國等國家的科研單位的大量合作。首次報道細胞周期調控關鍵蛋白Cyclin D1在人類食管癌組織中有基因擴增和高表達，并明確了Cyclin D1/CDK4/6/Rb/p16 G1細胞周期調控重要通路缺陷異常參與了食管癌的發生發展。這些研究被《Science》雜志在1995年首次介紹中國科學發展現狀時，評為1989、1992和1993年有中國科研單位參與的引用率最高的前五名論文。陸士新院士科研團隊通過mRNA差異顯示技術，利用正常食管組織和來自林縣的三個高癌家族，篩選得到了4個與食管癌發生發展相關基因，分別命名為食管癌相關基因1-4(esophageal cancer related gene 1-4，ECRG1-4)，并在Genebank登記。陸士新院士科研團隊分別對這4個新基因的功能進行深入研究。ECRG1是一個二型跨膜絲氨酸蛋白酶，可明顯的抑制腫瘤細胞的增殖，它與Miz-1發生相互租用，通過上調P15表達是細胞發生G1期阻滯。ECRG1第八外顯子的存在Arg290Gln多態位點，攜帶290Gln/Gln及290Arg/Gln基因型的人群發生食管癌的風險顯著高于攜帶290Arg/Arg基因型人群，這種風險在吸煙人群中更為顯著，并隨著吸煙程度增高呈上升趨勢。ECRG2是一個KAZAL型絲氨酸蛋白酶抑制劑，它可以在細胞外基質中與尿激酶纖溶酶原激活劑uPA結合，降低纖溶酶底物的降解，從而調控食管癌細胞的侵襲和遷移。在ECRG2基因的3’-UTR區有一個短串重復(short tandem repeat，STR)序列，這個重復序列存在兩種STR等位基因型：TCA3(TCATCATCA)和TCA4(TCATCATCATCA)，受到miR、1322調控，其中TCA3/TCA3是食管癌的風險基因型，并且預后較差。ECRG4是一個分泌型蛋白，在食管癌組織中表達下調，啟動子高甲基化是ESCC轉錄失活的主要機制。ECRG4蛋白表達下調與食管癌局部淋巴結轉移，原發腫瘤大小和臨床病理分期正相關，與病人術后生存時間正相關，是ESCC的獨立預后指標。ECRG4和ECRG1還可以相關作用，上調P21的表達，引起細胞周期阻滯，抑制細胞增殖，促進細胞衰老。

腫瘤干細胞是惡性腫瘤復發與轉移的重要根源，控制腫瘤干細胞就能控制腫瘤的發生發展。本世紀初，陸士新院士在國內首次提出，研究腫瘤干細胞在腫瘤發生發展中的重要性。在國內鮮有開展腫瘤干細胞研究的情況下，陸士新院士主持召開了國內腫瘤干細胞學術大會。陸士新院士科研團隊通過SP分選法，首次在食管癌、鼻咽癌和胃癌細胞中分離與鑒定腫瘤干細胞，研究了食管癌干細胞干性維持的調控機制和食管癌耐藥機制，證明食管癌干細胞細胞與PI3K/Akt/PTEN通路有關，同時證明miRNA-203在調控食管癌腫瘤干細胞自我更新中的重要作用。陸士新院士科研團隊還在腫瘤化學預防工作中取得重要科研成果。腫瘤動物模型可為基礎與臨床腫瘤研究提供很好的實驗材料，同時動物模型可用于研究腫瘤的起始、促進、演化、發展，異質性以及轉移等各階段的特點和動態連續性，對腫瘤的發生發展機制的研究有著重要的意義。陸士新院士科研團隊在上世紀70年代應用食管癌的實驗動物模型研究基礎上，展開了腫瘤化學預防工作。陸士新院士科研團隊發現二甲雙胍可用于化學預防在二甲雙胍化學預防組中，大鼠食管上皮中p、AMPK被激活，p-mTOR受到抑制，同時AMPK/mTOR信號轉導通路下游p、p70S6K的表達也明顯受到抑制，因此二甲雙胍主要通過影響食管上皮細胞中AMPK/mTOR信號轉導通路起到化學預防作用。利用大鼠模型，陸士新院士科研團隊還發現阿司匹林能有效阻止食管癌的發生發展。在食管癌的治療中，阿司匹林能夠通過EP300，改變食管腫瘤干細胞的染色體易接近性，高表達Bim等凋亡相關基因，降低腫瘤干細胞耐藥性，增強化療療效。這些研究為臨床食管癌的防治奠定了理論基礎。

我們緬懷陸士新院士，就是要牢記陸士新院士的言傳身教，把陸士新院士追求科學真理、熱愛祖國、關愛人民群眾健康的樸實精神傳承下去。

陸士新院士，千古！