視物模糊伴低熱、胸痛和口角歪斜：1例神經免疫性疾病患者的中西醫結合診治討論

談栩鋮，王明哲，郭詠梅，秦保鋒，俞曉飛，潘衛東

上海中醫藥大學附屬曙光醫院腦病科，上海 201203

1 病例報告

患者，女性，30 歲。因“間歇性視物模糊2個月，口角歪斜1 d”于2019 年2 月15 日為明確診斷以及改善癥狀入住上海中醫藥大學附屬曙光醫院腦病科。

患者于2 個月前在無明顯誘因下出現右眼霧視和燒灼感、畏光以及充血，2 周后左眼出現相同癥狀。發病近3 周后，于外院眼科就診。查體：視力和眼壓正常，結膜充血，右角膜后粉塵狀角膜后沉積物（＋），前房房水閃輝（＋），晶體前色素沉著，玻璃體后脫離（－），視網膜脫離（－）；B 超檢查發現右眼少至中量玻璃體混濁，左眼少量玻璃體混濁；光學相干斷層掃描無異常發現。診斷為葡萄膜炎，給予潑尼松口服20 mg/d，眼部癥狀明顯緩解；潑尼松治療2 周后減量至10 mg/d，患者出現右側胸痛，右上肢疼痛和麻木；繼續潑尼松治療2 周后減量至5 mg/d，患者出現右上肢無力伴頭痛；1 周后出現左眼閉合無力，左鼻唇溝變淺，左側口角歪斜。患者自發病以來，有持續性低熱約37.5 ℃。既往史無特殊。

1.1 入院查體

體溫為36.7 ℃，心率為81 次/min，呼吸頻率為20 次/min，收縮壓為110 mm Hg（1 mm Hg ＝0.133 kPa），舒張壓為72 mm Hg。神清，對答切題。視力和聽力無減退。皮膚和黏膜無異常。雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在；左眼瞼閉合無力，左Bell 征（＋），左鼻唇溝變淺，伸舌居中。心肺和腹部查體無異常發現。四肢肌張力正常，右上肢近端肌力為Ⅳ級，其余肢體肌力正常；腱反射（＋＋），病理反射（－）。

1.2 實驗室檢查

2019 年2 月15 日實驗室檢查結果如下。血清電解質檢查：血清鉀為4.0 mmol/L（參考值為3.6～5.0 mmol/L），血清鈉為137 mmol/L（參考值為137～145 mmol/L），血清鈣為2.23 mmol/L（參考值為2.10～2.55 mmol/L）。腦脊液常規和生化檢查：腦脊液無色透明，細胞計數為5 個/mm3，蛋白質濃度為390 mg/L（參考值為150～450 g/L），氯化物濃度為124 mmol/L（參考值為120～132 mmol/L），葡萄糖濃度為3.1 mmol/L（參考值為2.5～4.5 mmol/L）。中樞神經系統脫髓鞘疾病檢查：腦脊液抗水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體水平為1.88 U/mL，血清抗AQP4 抗體水平為0.17 U/mL（參考值為0～3.0 U/mL），血清和腦脊液抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體（－），血清和腦脊液抗髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體（－）。血清副腫瘤綜合征特異性抗體檢測：抗Hu（－），抗Yo（－），抗Ri（－），抗CV2（－），抗Ma（－）。

2019 年2 月16 日實驗室檢查結果如下。血常規：白細胞計數為3.36×109/L，中性粒細胞百分比為74.1%，血小板計數為207×109/L，紅細胞計數為5.02×1012/L，血紅蛋白濃度為140 g/L。肝腎功能檢查：血清丙氨酸轉氨酶水平為53 U/L（參考值為7～40 U/L），血清天冬氨酸轉氨酶水平為41 U/L（參考值為13～35 U/L），血清堿性磷酸酶水平為115 U/L（參考值為35～100 U/L），白蛋白濃度為39.3 g/L（參考值為40～55 g/L），尿酸水平為242 μmol/L（參考值為155～357 μmol/L），肌酐水平為49 μmol/L（參考值為41～73 μmol/L），尿素氮水平為4.24 mmol/L（參考值為2.7～7.5 mmol/L）。血糖檢查：空腹血糖水平為6.9 mmol/L，糖化血紅蛋白為5.5%。血脂檢查：血清膽固醇水平為4.44 mmol/L（參考值為0～5.18 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇水平為2.89 mmol/L（參考值為0～3.37mmol/L）。腫瘤標志物：cyfra21-1濃度為4.26 ng/mL（參考值為0～2.08 ng/mL）。自身免疫性疾病標志物：抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）（－），抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）（－），抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）（－），抗心磷脂抗體（－）。風濕因子及體液免疫檢查：類風濕因子水平＜20 U/mL，抗溶血性鏈球菌“O”（anti-streptolysin“O”，ASO）水平為2.5 U/mL（參考值為0～200 U/mL），免疫球蛋白G4濃度為0.2 g/L（參考值為0.30～2.01 g/L）。細胞免疫檢查：CD4＋淋巴細胞占35.2%（參考值為30%～45%），CD8＋淋巴細胞占25.6%（參考值為21%～30%）。紅細胞沉降率為21.0 mm/h（參考值為0～26 mm/h）。乙肝病毒（－），丙肝病毒（－），梅毒血清學檢查（－）。

1.3 影像學檢查

入院后，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強掃描顯示雙側大腦半球、小腦和腦干形態正常，其內未見異常信號影，增強后未見明顯異常強化灶；雙側腦室形態對稱，腦中線結構居中。頭顱計算機體層血管成像檢查亦無異常發現。頸椎MRI 顯示頸第3-4、4-5、5-6、6-7 椎間盤突出。胸部計算機體層成像（computed tomography，CT）顯示雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結。

2019 年2 月20 日正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT 檢查提示雙側眼球形態、結構和密度均無異常，2-氟-2-脫 氧-D-葡萄糖（2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG）代謝未見異常；腦FDG 代謝亦未見明顯異常；雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結，FDG 代謝水平異常升高。

1.4 中醫癥候

患者平素畏寒怕冷，少于運動，飲食不當時易便溏或腹脹。此次發病前有乏力、輕度畏寒及易疲勞樣癥狀，出現間歇性視物模糊和目澀；右上肢階段性無力，右手掌麻木，右側胸痛，左側口角歪斜，左鼻唇溝變淺；有低熱；納可，寐欠安，二便調；舌診發現舌體胖大，舌尖紅，苔少，脈沉細。

1.5 病史小結

患者，女性，30 歲。以眼部病變起病，診斷為葡萄膜炎，口服激素治療有效，但減量后逐漸出現胸痛和頭痛、肢體麻木無力以及面神經麻痹，伴持續低熱。實驗室檢查發現cyfra21-1濃度略升高，其余無明顯異常發現。胸部CT 發現雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結。中醫辨證偏于脾腎陽虛、痰瘀阻絡。患者自發病以來從未至中醫或中西醫結合醫療機構接受診治。

1.6 診斷與鑒別診斷

根據患者的眼部和神經系統癥狀，考慮的診斷包括視神經脊髓炎和Vogt-小柳-原田綜合征；根據患者胸部CT 表現，還應考慮副腫瘤綜合征。中醫診斷可考慮為視瞻昏渺病合并皮痹病，證屬脾腎陽虛、痰瘀阻絡。

1.6.1 視神經脊髓炎

視神經脊髓炎是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主要表現的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病[1]。視神經脊髓炎大多于青壯年發病，女性患者居多，其核心臨床特征為視神經炎和脊髓炎，2 者均大多為急性起病，病情進展迅速。視神經炎表現為單眼或雙眼視力顯著減退甚至失明，多伴有眼痛，也可伴周邊視野缺損。視神經炎急性期MRI 表現為視神經增粗和強化，部分伴有視神經鞘強化等；視神經炎慢性期MRI 表現為視神經萎縮，可形成雙軌征。脊髓炎表現為病損以下相應軀體的感覺、運動和自主神經功能障礙，常伴根性疼痛或Lhermitte 征。脊髓炎MRI 最具特征的表現為縱向延伸的脊髓長節段橫貫性損害[2]。本例患者雖有眼部和神經系統癥狀，但其癥狀和體征、脊髓MRI 表現以及抗AQP4 抗體和免疫球蛋白G4水平均正常，不支持視神經脊髓炎的診斷，因此可排除。

1.6.2 Vogt-小柳-原田綜合征

本例患者以雙眼病變為始發癥狀，于外院診斷為葡萄膜炎；加之患者有頭痛、發熱、右上肢麻木無力以及面神經麻痹癥狀，在外院接受潑尼松沖擊治療，治療3 d 后，肌力恢復正常，面神經麻痹、胸痛和視物模糊癥狀緩解，提示激素沖擊治療有效，因此初步診斷為Vogt-小柳-原田綜合征。Vogt-小柳-原田綜合征又被稱為葡萄膜大腦炎，臨床上可表現為神經性耳鳴、聽力障礙、頸項強直以及腦神經或中樞神經系統癥狀，腦脊液中淋巴細胞數增多；眼部表現為彌散性葡萄膜炎，具體表現為急性期雙眼視力急性減退，后部視網膜多個盾形淺脫離以及視盤充血和水腫，恢復期可見晚霞樣眼底和Dallen-Fuch 結節，慢性復發期則主要表現為反復發作的肉芽腫性前葡萄膜炎[3]；可有毛發變白或脫落及皮膚脫色素表現。本例患者無頸項強直，體溫正常，腦脊液常規和生化檢查結果均無異常發現，病程中無耳鳴和聽力下降，亦無皮膚和毛發改變。眼科會診認為該例患者已患病2 個月，病程中視力無明顯減退，且發病以來多次眼科檢查均未見Vogt-小柳-原田綜合征的典型眼部表現，因此診斷Vogt-小柳-原田綜合征的依據不足。

1.6.3 副腫瘤綜合征

副腫瘤綜合征是指由于腫瘤的產物（包括異位激素的產生）、異常的免疫反應（包括交叉免疫、自身免疫和免疫復合物沉著等）或其他不明原因，引起內分泌、神經、消化、造血、骨關節、腎臟和皮膚等系統發生病變，出現相應的臨床表現。副腫瘤綜合征發生在神經系統，被稱為神經系統副腫瘤綜合征[4]。本例患者有肢體疼痛、麻木和無力以及面神經麻痹癥狀，提示周圍神經病變；加之胸部CT 顯示雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結，提示可能有腫瘤病變，應與神經系統副腫瘤綜合征相鑒別。實驗室檢查發現抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗CV2 和抗Ma 等特征性的神經系統副腫瘤綜合征抗體均為陰性，因此為了明確腫瘤證據而行PET-CT 檢查，結果發現雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結且FDG 代謝水平異常升高，但腫瘤證據不足。患者入院后還接受了四肢肌電圖、神經電圖以及低和高頻重復電刺激檢查，均未發現明顯異常，因此暫不考慮神經系統副腫瘤綜合征的診斷。

1.6.4 結節病

本例患者的PET-CT 證據提示結節病可能性大，于是請風濕科會診，進一步檢測人類白細胞抗原B27 水平正常，結核感染T 細胞檢測結果為陰性，同時結合患者無復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害和腰骶疼痛等癥狀，且激素治療有效，因此在排除Behcet 病、強直性脊柱炎和結核后，考慮更正診斷為結節病。

1.7 中西醫結合治療

患者入院后接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療500 mg/d。中醫辨證為視瞻昏渺病合并皮痹病之脾腎陽虛、痰瘀阻絡證，且患者在接受激素沖擊治療時出現面紅、心慌、午后燥熱以及消谷善饑樣癥狀，因此治則以溫補脾腎為主，活血化痰為輔，佐以清熱除煩。口服方藥基于腎氣丸與桂枝防風煎加味（熟地30 g、山茱萸12 g、山藥15 g、桂枝9 g、附子3 g、茯苓9 g、澤瀉9 g、丹皮9 g、防風12 g、野菊花9 g、黃連6 g、知母12 g、白芍30 g、當歸30 g、川芎15 g、桑枝12 g、法半夏9 g）。甲潑尼龍治療4 d 后，減量至240 mg/d；治療2 d 后，診斷為結節病，遂將甲潑尼龍繼續減量至80 mg/d；治療5 d 后出院，改用潑尼松口服40 mg/d，同時繼續接受中醫辨證治療，以改善癥狀、減少激素所致不良反應。患者出院時所有癥狀均有所改善，在門診接受隨訪。

2 討論

本例患者以葡萄膜炎起病，因新發神經系統癥狀而收入神經內科接受診治，入院檢查雖然考慮了葡萄膜炎病因中的風濕病和感染性疾病，但是由于對葡萄膜炎這一眼科疾病不甚熟悉，因此相關檢查及考慮的診斷更多局限于神經系統疾病，此為造成誤診的主要原因。

葡萄膜炎是累及葡萄膜、視網膜、視網膜血管和玻璃體的一組炎性疾病，也可認為等同于眼內炎癥。依據炎癥發生部位和累及組織，可分為虹膜睫狀體炎、脈絡膜炎、脈絡膜視網膜炎、視網膜炎和視網膜血管炎等；依據炎癥性質，可分為化膿性葡萄膜炎和非化膿性葡萄膜炎，后者又分為肉芽腫性葡萄膜炎和非肉芽腫性葡萄膜炎[5]；按病因，可分為感染性、自身免疫性、外傷性和特發性等多種類型，其中常見的感染性病因包括眼外傷、結核病、Lyme 病、梅毒和弓形蟲病等，其他常見的病因包括Behcet 病、強直性脊柱炎和結節病等，還有潰瘍性結腸炎、Vogt-小柳-原田綜合征和Fuchs 綜合征等[6]。

葡萄膜炎的病因眾多，診斷主要依據特定的臨床表現和病史。例如，Lyme 病有蜱咬病史；弓形蟲病與飼養貓狗和吃生肉等人畜接觸有關；Vogt-小柳-原田綜合征則有前驅期癥狀，眼部初發表現為雙側肉芽腫性脈絡膜炎和視乳頭炎或伴黃斑水腫和滲出性視網膜脫離，中后期有晚霞樣眼底和D-F 結節，伴皮膚和毛發改變；Behcet 病的主要表現包括復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和多形性皮膚損害，眼部主要表現為雙側非肉芽腫性視網膜炎和視網膜血管炎，次要表現包括血管炎、腦膜腦炎和腸潰瘍，實驗室檢查顯示人類白細胞抗原-B51 陽性和紅細胞沉降率增快等[7]；強直性脊柱炎有典型的腰骶疼痛或發僵癥狀，腰椎前凸變平，脊柱活動受限，胸廓擴展范圍縮小，眼部則表現為自限性急性非肉芽腫性前葡萄膜炎，影像學顯示雙側骶髂關節炎≥2 級或單側骶髂關節炎3～4 級，實驗室檢查顯示人類白細胞抗原-B27 陽性、紅細胞沉降率增快、C 反應蛋白水平升高以及輕度貧血[8]。

結節病是以非干酪壞死性上皮細胞肉芽腫為主要病理特征的系統性炎性疾病，其病因不明，依據累及系統的不同，臨床表現多樣而無特異性。據文獻統計，結節病最易侵犯肺及胸內縱膈淋巴結（約占90%），可表現為咳嗽、氣短、呼吸困難、盜汗、乏力和胸痛等，亦有約1/4 的患者并無癥狀；胸部CT 常見肺門及縱膈淋巴結腫大和肺結節，晚期可進展為肺纖維化。結節病眼部受累比例為20%～50%，可表現為畏光、流淚、眼痛和視力下降等，其中以虹膜睫狀體炎最為常見。甚至有學者提出，對于無癥狀的雙側肺門淋巴結腫大患者，只要有結節性紅斑或前葡萄膜炎，即可診斷為結節病[9]，可見葡萄膜炎對結節病診斷的提示意義。結節病累及神經系統則較少見（約占5%），可表現為周圍神經麻痹，其中以面神經麻痹最為常見，還可有頭痛、癲癇和顱內占位性病變等表現。此外，結節病亦可累及皮膚、心和肝等多個器官系統。

由于結節病的臨床特征無特異性，尤其在未累及肺部或肺部表現不典型時，專科醫師往往專注于局部病變而忽略了其他部位的病變，所以易導致誤診和漏診。由于結節病累及肺部最多見，因此最常被誤診為肺結核或肺癌等[10]。近年來，多項研究提示肉芽腫結節對18F-FDG 的攝取率較高，因此PET-CT 能夠清晰地顯示結節病的影像學特征，還可以發現胸部以外其他的結節性病變，對結節病的診斷具有重要價值[11]。本例患者最初因胸痛而接受胸部CT 檢查，發現雙側肺門及縱膈多發腫大淋巴結，遂進一步行PET-CT 檢查，考慮為結節病。結節病的病理學診斷同樣十分重要，可表現為非干酪性類上皮樣細胞肉芽腫，但此表現并非結節病所特有，因此在診斷結節病時仍應排除可能形成類似肉芽腫性改變的其他疾病，如淋巴瘤、結核、真菌感染、Vogt-小柳-原田綜合征和Wegener 肉芽腫等。本例患者拒絕接受支氣管鏡檢查和支氣管內超聲引導下的經支氣管針吸活檢，因此無法明確病理診斷，但是基于多系統受累表現、輔助檢查證據以及激素治療有效，在排除其他診斷后，經綜合評估，支持結節病的診斷。

目前，糖皮質激素治療仍是結節病的主要治療方法。有別于Vogt-小柳-原田綜合征的早期、大劑量、長療程和慢減量的激素治療原則，結節病的初始治療方法為潑尼松口服20～40 mg/d，如有心臟、眼睛和神經系統受累以及頑固性高血鈣，建議將潑尼松的劑量增加至1 mg/（kg·d－1）[12]。

中醫文獻中無有關結節病或與結節病相似疾病的記載，但是基于結節病的發病機制和癥狀特征，認為結節病與中醫的肝、脾和腎密切相關。現代醫學中的免疫相關全身性疾病或系統性疾病大多與脾腎陽虛有關[13]，中醫在治療時也大多從肝、脾和腎入手，能夠取得較好的療效[14]。本例患者接受腎氣丸與桂枝防風煎加味治療，一方面從中醫辨證論治治則出發，可以改善患者的臨床癥狀；另一方面，以癥狀為中心的治療可以明顯減輕激素沖擊治療所致的不良反應，充分體現辨病與辨證相結合的中西醫結合治療神經科疾病的優勢[15]。

綜上所述，結節病的臨床表現無特異性，診斷也缺乏金標準。如果患者出現多系統受累并伴有胸部CT 可見的肺門和（或）縱膈腫大淋巴結以及雙肺多發結節時，應提高警惕，進一步完善輔助檢查以明確診斷。同時，也應加強臨床醫師對于各系統結節病臨床表現的認識，提高臨床診治水平，從而避免誤診和漏診。治療時，應以癥狀為中心，采用中西醫結合對癥治療[16]，以取得更好的臨床療效。