偏頭痛發病機制及治療新進展

蔣仙國

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

偏頭痛是反復發作的以一側或雙側搏動性中至重度頭痛為特征的原發性頭痛，是臨床常見的神經系統疾病之一。全球約15%的成年人罹患偏頭痛[1-2]。較為權威的最新文獻報道中國偏頭痛患病率為9.3%[3-4]，幾乎相當于每10 人中就有1 人罹患偏頭痛。

偏頭痛發作時往往伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲，活動可加重頭痛，處于安靜環境中或休息可以緩解頭痛，緩解期往往無異常癥狀[5-6]。研究發現，由于偏頭痛發作可導致無法集中精力工作或學習，因此近1/3 的患者可因頭痛而缺工或缺課，超過50%的患者在發作時不得不臥床休息[7]。因此，偏頭痛被認為是全球第6 大致殘性疾病[8]，而在年齡小于50 歲的患者中是排名第3位的致殘性疾病[9]。世界衛生組織將嚴重的偏頭痛列入最致殘的慢性疾病[10]，其他的最致殘慢性疾病包括癡呆、四肢癱瘓和嚴重的精神病等[11]。

偏頭痛是一種進展性疾病，具有反復發作的特點。人群中1%～4%患有慢性每日頭痛，其中大部分是由偏頭痛轉化而來[12]，嚴重影響患者的生活質量和生活信心。偏頭痛還伴隨多種疾病風險，如增加缺血性腦卒中風險[13]、引起腦結構亞臨床病變[14]以及與多種心腦血管疾病危險因素和多種精神障礙有關。研究發現，偏頭痛的發作頻率和程度與抑郁和焦慮的發生率呈正相關[15]，情感障礙和焦慮障礙不僅會與偏頭痛共病，還會影響偏頭痛的治療[16]。

1 偏頭痛的病理生理機制

目前認為，偏頭痛的病理生理機制是神經血管失調，其中三叉神經-腦血管系統釋放的具有強力擴張腦血管作用的降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）在 偏頭痛的病理生理機制中起著關鍵性的作用，這種神經肽的釋放與頭痛相平行，并且其濃度與頭痛強度高度相關[17-18]。顱內痛覺敏感組織如腦血管、腦膜血管和靜脈竇及其血管周圍神經纖維和三叉神經可能是偏頭痛發病的生理基礎和痛覺傳導通路[11]。偏頭痛的發作起始于先兆癥狀和下丘腦的激活，隨之三叉神經脊束尾核（trigeminal nucleus caudalis，TNC）被激活，從而導致三叉神經節的激活，而與三叉神經系統相關的最主要的神經肽是CGRP，其次是P 物質和神經激肽A（neurokinin A，NKA）[19]。這種激活途徑多為單側，伴隨CGRP 的釋放，其靶目標之一的腦膜中動脈（middle meningeal artery，MMA）受到激活而發生擴張。此外，CGRP 會激活Aδ 纖維上的CGRP 受體，通過腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷途徑增加環腺苷酸（cyclic adenylic acid，cAMP）濃度，從而超極化激活環化核苷酸調控通道，引發高興奮性和激活開放可能性，繼而導致Aδ 纖維上產生動作電位，逆向傳輸回TNC，產生疼痛感覺。此外，Aδ 纖維的敏化可導致正常刺激也會產生痛感。偏頭痛的三叉神經血管反射學說認為，三叉神經傳入纖維末梢釋放CGRP 等相關神經遞質作用于顱內外血管，可引起頭痛和血管擴張[20]。當前針對偏頭痛的特異性治療藥物（如曲普坦類）通過抑制CGRP 的釋放，使MMA 發生收縮，從而導致Aδ 纖維細胞的興奮性降低；而新型的單克隆抗體通過結合CGRP 受體或直接結合CGRP，發揮抑制CGRP 的效應，具有預防偏頭痛發作的作用。

1.1 偏頭痛發作的中樞機制

在偏頭痛的觸發因素中，腦干已被證明與偏頭痛的發作密切相關。其中，三叉神經血管系統在偏頭痛發病機制中的作用已得到證實。在偏頭痛發作初期，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）顯 示橋 腦背側灌注明顯增加[21]。此外，研究人員利用高分辨率三叉神經痛刺激腦干成像方法探索偏頭痛的病理生理機制，結果發現與健康人相比，偏頭痛患者在偏頭痛發作時，其下丘腦后部有更多的區域被激活，從而證明下丘腦在偏頭痛疼痛期的病理生理過程中具有至關重要的作用[22]。另一項重要的研究證實，在偏頭痛發作前24 h，下丘腦激活度及其與腦干的聯系增強，從而在頭痛發作期傳向三叉神經脊束核[23]。

另有研究發現，將電極置入中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）會引起偏頭痛發作，提示PAG 區域可能參與了偏頭痛的啟動；研究還發現，PAG 體積膨大可能是偏頭痛腦部損害的直接證據，從而認為該征象可能被作為偏頭痛的影像學標志[24]。同樣，利用fMRI 技術觀察偏頭痛發作不同時期三叉神經脊束核信號的變化，發現偏頭痛發作間期三叉神經脊束核的信號較正常對照組弱，而發作前期信號明顯增強，幾乎與對照組相當，由此提示三叉神經受到激活；在偏頭痛發作期，三叉神經脊束核的信號再次顯著減弱。因此，這種周期性的三叉神經脊束核激活現象有可能是偏頭痛的一種重要的發病機制，其信號變化可以用于預測下一次的頭痛發作[21]。此外，對視覺誘發的偏頭痛患者進行血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）-fMRI 檢查，結果發現大部分患者在枕葉出現高信號之前或出現頭痛癥狀之前，其黑質和紅核已出現增強信號，由此提示黑質和紅核也參與了偏頭痛激活的神經網絡[25]。總之，腦干的不同結構在偏頭痛的觸發、疼痛傳入的失抑制、中樞敏化以及頭痛伴隨癥狀的發生中均起著重要的作用。

1.2 偏頭痛發作的周圍機制

三叉神經脊束核活性的改變可以導致三叉神經節的激活以及CGRP 的釋放，并且已得到動物實驗[26]的證實。在鼠的硬腦膜、三叉神經節和三叉神經脊束核中發現的CGRP 受體分布也進一步證實了CGRP 在頭痛發生中的作用[27]。此后，在偏頭痛人群中發現了類似的機制，當頭痛發作時，患者頸靜脈血中的CGRP 濃度升高[28]。由于CGRP 不能通過血腦屏障，因此外周血中增加的CGRP 被認為來自于中樞以外的神經分泌[29]。此外，偏頭痛治療藥物如曲普坦類不僅可以預防偏頭痛發作，還能降低血液中CGRP 的濃度[30-31]。因此，目前較為明確的結論是偏頭痛與CGRP 釋放密切相關，并且已證實CGRP 來源于三叉神經C 纖維[32]，繼而激活Aδ 神經元，而Aδ 神經纖維被認為可以傳遞來自于周圍的痛覺信號，而這些信號的傳遞很有可能就是偏頭痛信號的來源。當前作用于CGRP/CGRP 受體的新型偏頭痛治療藥物的有效性進一步佐證了疼痛來源于Aδ 神經纖維，因為傳遞疼痛的神經纖維是外周系統里唯一含有CGRP 受體的神經纖維[32-33]。

近年來，越來越多的研究證實三叉神經末梢激活后可以逆向釋放CGRP、P 物質和NKA 等活性物質，導致神經源性炎癥[19]。神經遞質可以作用于血管壁，引起血管擴張、血漿蛋白滲出和血小板活化，并進一步釋放其他炎癥因子[34]。神經源性炎癥所致的三叉神經纖維致敏（周圍性致敏）可使原本處于疼痛閾值以下的一些非有害刺激也能引發頭痛或使頭痛加重[11]。

2 偏頭痛的治療

偏頭痛是一種慢性的發作性疾病。目前，大多數研究認為偏頭痛無法根治，但可以有效控制。同時，應當積極地對患者進行相關教育，幫助其確立科學理性的防治觀念和目標、保持健康的生活方式以及尋找并盡量避免各種偏頭痛誘發因素。此外，堅持撰寫頭痛日記，對于偏頭痛的診斷、嚴重程度的評估以及預防和治療均具有重要意義。偏頭痛的治療目標是通過積極的非藥物或藥物治療以減輕頭痛發作的程度和頻率，甚至終止頭痛發作，并且緩解伴發癥狀，預防頭痛復發，從而改善生活質量[6]。

2.1 偏頭痛的非藥物治療

由于當前的藥物治療難以避免會導致相當一部分患者出現藥物不耐受或引發明顯的不良反應，因此療效往往遠低于預期，由此導致治療依從性較低，并且易引發其他并發癥[35]。如果部分患者不愿接受藥物治療可能帶來的不良反應時，臨床醫師還可以采用一系列非藥物治療方法。偏頭痛的非藥物治療方法主要包括物理療法（磁療、氧療以及神經刺激技術如迷走神經和經顱電刺激等[8]）、心理疏導、保持健康生活方式（健康飲食、營養均衡以及生活規律）以及避免偏頭痛的各類誘因等。

2.2 偏頭痛的藥物治療

偏頭痛的藥物治療分為急性期治療和預防性治療。急性期治療是為了取得最佳療效，通常在癥狀起始時立即服藥。急性期治療藥物包括非特異性止痛藥如非甾體抗炎藥（non-steroid antiinflammatory drug，NSAID）和阿片類藥物，以及特異性藥物如麥角類制劑和曲普坦類藥物[6]。偏頭痛急性期治療的有效性與偏頭痛的慢性轉化密切相關[12]。總體而言，偏頭痛的藥物治療應根據頭痛程度、伴隨癥狀以及既往用藥情況等進行綜合考慮，開展個體化治療。目前，偏頭痛的藥物治療已經取得了巨大的進步，新的藥物包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1F受體激動劑、CGRP 受體阻滯劑以及抗CGRP 單克隆抗體。

新的治療方法意味著偏頭痛管理模式的變化，也給廣大患者帶來了新的希望[36]。

2.2.1 偏頭痛急性期藥物治療

偏頭痛急性期治療藥物包括非特異性藥物和特異性藥物2 類，其治療目標是快速止痛、持續止痛、減少本次頭痛再發、恢復患者功能以及減少醫療資源浪費。目前用于偏頭痛急性期治療的藥物各有其優缺點，但并沒有一種藥物能夠適用于所有患者。2015 年，美國頭痛協會基于循證醫學原則對急性偏頭痛藥物治療指南進行修訂，提出將任何形式的曲普坦類藥物、對乙酰氨基酚、NSAID（包括阿司匹林、雙氯芬鈉、布洛芬和萘普生）、舒馬曲坦或萘普生以及對乙酰氨基酚或阿司匹林或咖啡因復方制劑等作為急性偏頭痛的A 級推薦，而將在以往認為有效的普魯氯嗪和雙氫麥角堿下調推薦等級為可能有效（B 級推薦）。

NSAID 通過抑制環氧合酶，影響花生四烯酸的代謝，阻礙前列腺素合成酶的作用，減少前列腺素的合成，從而發揮抗炎、鎮痛和退熱等療效，既能緩解頭痛癥狀，又對三叉神經節的神經性炎癥具有抗炎作用[37]。目前，基于隨機雙盲對照試驗的結果以及循證醫學原則，推薦等級為A 的具有代表性的NSAID 包括布洛芬、萘普生、乙酰水楊酸（即阿司匹林）和雙氯芬酸等（表1）。這類藥物的不良反應相對較少，可作為輕至中度偏頭痛發作的首選一線藥物[38]。

曲普坦類主要是針對5-HT1B和5-HT1D受體的5-HT 能激動劑。臨床實踐證實，曲普坦類是治療急性偏頭痛最有效的藥物之一。曲普坦類作為偏頭痛發作的特異性治療藥物，其療效和安全性均獲得大樣本隨機安慰劑對照臨床試驗的證實[39]。曲普坦類正式獲批用于偏頭痛治療，為偏頭痛的急性期治療揭開了新的篇章。隨著曲普坦類家族的逐漸壯大，也同時宣告了麥角類衍生物時代的終結。曲普坦類在頭痛期的任何時間使用均有效，且越早使用的效果越好。此外，患者對一種曲普坦類無反應，仍可能對另一種有反應。雖然曲普坦類用于偏頭痛急性期治療的療效已獲得證實，但仍有約40%的患者對其耐藥。這類選擇性的5-HT1B和5-HT1D受體激動劑通過收縮顱內血管以及對三叉神經和三叉神經頸復合體系統的抑制，發揮治療效果[30]。然而，由于曲普坦類屬于血管收縮劑，因此不適于心血管疾病患者。此外，出于對安全問題的考慮，不主張在先兆期使用曲普坦類[40]。

表1 偏頭痛急性期治療常用NSAID 的劑量及相關推薦

特異性藥物曲普坦類和非特異性藥物NSAID作為偏頭痛急性期治療的一線藥物，其治療原則應遵循“分層治療”。對于輕至中度偏頭痛發作，首選口服NSAID；對于中至重度偏頭痛發作，首先推薦口服或鼻噴曲普坦類以及麥角堿和咖啡因復合物，并且應當在偏頭痛發作早期給藥。止吐藥作為輔助用藥，用于減輕患者的惡心和嘔吐癥狀。此外，相比單獨使用1 種藥物，曲普坦類與NSAID 聯合用藥被證實可以取得更好的療效。對于偏頭痛持續狀態，靜脈使用激素是首選治療。

對乙酰氨基酚適用于輕至中度偏頭痛的治療，是兒童和孕婦偏頭痛發作的一線選擇。由于阿片類藥物會引起較為嚴重的不良反應，因此不推薦用于急性偏頭痛的治療。為了預防藥物過度使用性頭痛，建議急性期止痛治療的天數每月＜10 d[41]。

鑒于目前認為偏頭痛是基因相關疾病，因此基因因素、偏頭痛的病因和慢性偏頭痛的轉化對藥物治療敏感性均存在一定程度的影響，由此也提出了個體化治療的可能性和必要性，以求獲得更佳療效[42]。

目前較受關注的偏頭痛發病機制之一是三叉神經激活，繼而導致某些神經肽類遞質的釋放[包括CGRP、P 物質、垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP）和一氧化氮等]，這些遞質可引發外周腦膜血管擴張，并刺激副交感神經系統。當前普遍的觀點是，CGRP 從三叉神經系統被釋放至中央突觸部位，并經由腦干和中腦的感覺神經，被傳遞至更高一級的痛覺中樞區域，然后與位于血管平滑肌細胞上的CGRP 受體相結合，引起反應性的血管擴張，最終導致神經血管源性頭痛（即偏頭痛）。目前已有一些針對CGRP 誘導的血管擴張機制的治療性藥物正處于臨床研究階段，并且已獲得充分的證據支持，為偏頭痛的治療帶來了新的曙光[42]。其中，用于急性期治療的2 類藥物（Gepant 類藥物和Ditans 類藥物）已獲批上市，而針對CGRP 的單克隆抗體則被用于偏頭痛的預防性治療。

CGRP 受體拮抗劑的代表性藥物是Gepant 類藥物，這是一種非肽類CGRP，能夠競爭性結合CGRP 受體，從而抑制三叉神經血管系統的活性，其效力類似于曲普坦類，但因其不會引發血管收縮作用，因此不會帶來與之相關的不良反應。此外，Gepant 類藥物相較于曲普坦類，表現出更為持久的抗偏頭痛療效[43]。

與曲普坦類不同的是，Ditans 類藥物是選擇性5-HT1F激動劑，能夠減少三叉神經血管系統興奮性神經遞質和CGRP 的釋放，因此同樣能夠取得類似的偏頭痛治療效果[44]。然而，由于Ditans類藥物不與5-HT1B和5-HT1D受體結合，因此不會引發周圍血管的收縮，所以顯示出更好的藥物耐受性，與周圍血管收縮相關的禁忌證也較少[45]。最常用的Ditans 類藥物是Lasmiditan，其在心血管疾病高危的偏頭痛患者中被證實有效且耐受性良好，由此拓展了急性偏頭痛的治療[46]；并且對于曲普坦類治療無效的患者，Lasmiditan 很有可能被批準為相對適合的二線治療選擇，或者在合并心血管疾病的偏頭痛患者中作為一線治療選擇[47-48]。作為一種頗受矚目的偏頭痛急性期治療藥物，Lasmiditan 有望在2019 年獲得美國食品藥品監督管理局的上市批準，從而解決急性偏頭痛治療現狀中的一些問題。

2.2.2 偏頭痛的預防性治療

研究發現，在致殘程度和發作頻率均符合偏頭痛預防治療指征的患者中，約有一半的男性患者和1/3 的女性患者未接受正規的預防性治療[49]。預防性治療的目的是降低偏頭痛發作頻率、縮短偏頭痛發作持續時間、減輕偏頭痛發作的嚴重程度以及減少功能損害，從而提高偏頭痛急性發作期治療的療效[50]。

目前用于偏頭痛預防性治療的傳統藥物主要包括β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID 以及其他種類的藥物（表2）[18]。其中，β 受體阻滯劑在預防性治療方面的效果明確，而證據最為充分的是普萘洛爾和美托洛爾（A 級推薦）。在眾多的鈣離子通道阻滯劑中，氟桂利嗪預防偏頭痛的證據充分（A 級推薦）；多項有關尼莫地平預防偏頭痛的研究顯示，尼莫地平的療效與安慰劑無顯著差異。在抗癲癇藥中，隨機對照試驗證實丙戊酸（≥600 mg/d）預防偏頭痛有效（A 級推薦）；托吡酯（25～100 mg/d）對發作性和慢性偏頭痛均顯示出明確的療效（A 級推薦），并且有可能對藥物過度使用性頭痛有效[50]；其他抗癲癇藥如拉莫三嗪和奧卡西平等，均被證實無效。此外，在抗抑郁藥中，目前只有阿米替林獲得多項隨機對照試驗的證實，但鑒于阿米替林的不良反應，目前并不將其作為首選用藥；文拉法辛和阿米替林的雙盲對照試驗證實2 者的療效相當，均為B 級推薦。盡管各類偏頭痛預防性治療藥物作用于不同的通道或受體位點，但都可能通過調節類似的通道或類似的偏頭痛發病機制以發揮預防性治療作用。例如，普萘洛爾、托吡酯、丙戊酸、阿米替林[51]以及氟桂利嗪[52]，甚至是CGRP 受體拮抗劑[53]，都被證實能夠抑制皮質擴布性抑制（cortical spreading depression，CSD）。

早期針對A 型肉毒毒素（type A botulinum toxin，BTX-A）預防偏頭痛的臨床研究得出了不確定的結論，究其原因可能與方法學缺陷以及方法不一致有關，主要是注射方法和劑量不同[54-55]。SHUHENDLER 等[56]對8 項大規模隨機對照試驗進行薈萃分析，結果未能證實在發作性偏頭痛的治療中，BTX-A 的療效優于安慰劑。2009 年開展了針對慢性偏頭痛的預防性研究PREEMPT（PREEMPT 1 和PREEMPT 2），共入組1 384 例慢性偏頭痛患者；在為期56 周的研究期間，患者隨機接受2 次BTX-A 或安慰劑注射（1 次/12周），接著隨訪32 周；結果發現，BTX-A 組的頭痛發作次數和頭痛天數均少于安慰劑組。此外，對BTX-A 與托吡酯和丙戊酸預防慢性偏頭痛的療效進行比較，結果發現療效相當，且BTX-A 的耐受性更好[1,57]。

不同于其他的CGRP 受體阻滯劑，抗CGRP單克隆抗體由于具有更長的半衰期以及更快的起效時間，在偏頭痛的預防性治療中取得了充分的證據支持[30]。相較于CGRP 受體拮抗劑，單克隆抗體具有高度選擇性，能夠避免受體拮抗劑的不良反應。此外，不同的研究顯示人源化抗CGRP單克隆抗體能夠顯著減少偏頭痛的發作頻率[58]。迄今為止，已有4 種針對CGRP 的單克隆抗體進入或即將進入臨床應用，其中已有3 種獲得美國食品藥品監督管理局的授權，用于偏頭痛的預防性治療[36]。2018 年5 月17 日，全球首個針對CGRP 受體的單克隆抗體Erenumab（AIMOVIGTM）由美國食品藥品監督管理局批準上市。Erenumab的臨床數據顯示，與安慰劑相比，Erenumab減少每月偏頭痛發作天數的療效顯著；此外，Erenumab 還可以有效緩解先前對多種預防手段無應答的難治性偏頭痛患者的癥狀，降低偏頭痛的發作頻率[59]。2018 年9 月15 日，第2 種直接抑制CGRP 的單克隆抗體Fremanezumab（Ajovy）也獲得了美國食品藥品監督管理局的批準上市。研究結果顯示，Fremanezumab 能夠顯著減少偏頭痛發作的天數、頭痛持續時間以及急性期的藥物使用；此外，與對照組相比，Fremanezumab組患者的殘疾功能顯著減輕，生活質量明顯改善；Fremanezumab 的另一優勢體現在這是第1 種，也是迄今為止唯一一種僅需要每月甚至每季度給藥1 次的偏頭痛預防性治療藥物[60]。幾乎同時（2018 年9 月27 日），Galcanezumab（EmgalityTM）的上市也給廣大的偏頭痛患者帶來了希望。研究數據顯示，Galcanezumab 對于發作性偏頭痛和慢性偏頭痛，都能顯著減少偏頭痛發作的天數。

表2 偏頭痛預防性治療藥物的選擇及用法推薦

3 總結

近年來，盡管偏頭痛的臨床研究發展迅速，但是偏頭痛的發病機制仍未得到闡明，偏頭痛的治療仍然面臨著挑戰。多年來，大多數偏頭痛患者選擇聯合使用NSAID 與其他化合物（如咖啡因、麥角類衍生物和巴比妥類等）治療急性發作，但這些化合物，乃至于曲普坦類的過度使用，已被證實是藥物過度使用性頭痛的罪魁禍首。因此，對偏頭痛進行預防性治療顯得尤為重要。此外，仍有相當一部分偏頭痛患者對治療不敏感。因此，未來的研究應著眼于發現能夠預測治療反應的生物標志物。近年來，單克隆抗體在偏頭痛治療領域的問世，標志著偏頭痛的防治進入了一個新的時代。相信隨著新的研究結果以及臨床證據的不斷出現，對偏頭痛預防性治療藥物的認識也將不斷得到完善。