遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)與心臟缺血后處理對心臟瓣膜置換患者的心肌保護(hù)作用

王雪海，譚今，劉勝中，甘崇志，叢偉，馮剛

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胸心外科，四川 成都 610072)

瓣膜置換術(shù)等體外循環(huán)(extracorporeal circulation，CPB)下心臟直視手術(shù)已成為目前治療眾多心臟病的有效方法，但術(shù)中主動(dòng)脈阻斷、長時(shí)間心肌缺血后恢復(fù)心肌血供不僅不能使心臟功能恢復(fù)，反而會(huì)加重缺血所致的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)，在心臟外科CPB過程中十分常見，可引起術(shù)后心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，延長患者住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，甚至導(dǎo)致患者死亡[1-2]。心臟瓣膜病是我國成人心臟外科手術(shù)的主要病因之一，目前臨床上應(yīng)用的絕大多數(shù)為外源性的心肌保護(hù)措施[3]。心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic precondition，IPC)和心肌缺血后處理(ischemic postconditioning，IPO)是目前可調(diào)動(dòng)人體自身內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，減輕心臟直視手術(shù)下的心肌缺血再灌注損傷的新途徑[4]。但由于技術(shù)及倫理上的問題限制了IPC在臨床上的應(yīng)用，而遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic precondition，RPC)的提出為解決上述問題提供了可能[5]。目前國內(nèi)外研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，雖已被證實(shí)療效確切，但其對人體心肌IRI的心臟保護(hù)作用研究尚處在起步階段，應(yīng)用于臨床的報(bào)道更是罕見，且兩者的比較及兩者相加有無疊加效應(yīng)尚無報(bào)道。本研究率先將其應(yīng)用到重癥瓣膜置換術(shù)CPB中，旨在探究RPC及IPO對IRI的心肌保護(hù)作用，為臨床尋找減輕IRI、改善患者預(yù)后的方法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2011年9月至2017年9月四川省人民醫(yī)院胸心外科擇期行心臟瓣膜置換術(shù)的重癥患者80例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將研究對象隨機(jī)分為遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)組(實(shí)驗(yàn)組1)、心臟缺血后處理組(實(shí)驗(yàn)組2)、遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)加心臟缺血后處理組(實(shí)驗(yàn)組3)和對照組，每組各20例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書，各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 4組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)(符合以下指標(biāo)兩項(xiàng)者)：(1)心功能Ⅳ級；(2)心胸比率≥0.70；(3)左室功能嚴(yán)重障礙，左室舒張末徑≥70 mm或左室舒張末容積指數(shù)≤50 mL/m2；(4)肺循環(huán)高壓，肺動(dòng)脈平均壓≥60 mmHg；(5)射血分?jǐn)?shù)≤40%；(6)急診或二次手術(shù)；(7)符合朱家麟提出的重癥瓣膜病變標(biāo)準(zhǔn)[6]的雙瓣膜置換；(8)合并冠狀動(dòng)脈病變或其它畸形。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重糖尿病；(2)肝腎功能障礙、肢體功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 術(shù)前均置放Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管。實(shí)驗(yàn)組1在麻醉誘導(dǎo)后、手術(shù)開始前上臂接受3個(gè)回合的缺血5 min、恢復(fù)血供5 min(上臂缺血和恢復(fù)血供的實(shí)施是將充氣袖帶放置在上臂，充氣使壓力達(dá)到200 mmHg，以阻斷肢體遠(yuǎn)端血流，并持續(xù)5 min，然后放氣使壓力消失，并持續(xù)5 min)。實(shí)驗(yàn)組2在瓣膜置換完畢，復(fù)溫排氣后，主動(dòng)脈阻斷鉗開放30 s后施行主動(dòng)脈再阻斷30 s，造成全心缺血，之后松開主動(dòng)脈阻斷鉗30 s以實(shí)現(xiàn)完全的心肌再灌注，這一周期重復(fù)3次。實(shí)驗(yàn)組3疊加實(shí)施實(shí)驗(yàn)組1和實(shí)驗(yàn)組2的操作。對照組為空白對照組，不實(shí)施任何干預(yù)。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)記錄各組主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、心臟自動(dòng)復(fù)跳率、心臟除顫次數(shù)。(2)記錄術(shù)前(T0)、術(shù)后2 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)各組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)情況，包括有中心靜脈壓(CVP)、肺動(dòng)脈壓(PAP)、肺毛細(xì)血管壓(PCWP)及心臟指數(shù)(CI)。(3)抽血測定各組肌鈣蛋白-T(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CKMB)及B型利鈉肽(BNP)水平。(4)比較各組重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)住院時(shí)間、脫離呼吸機(jī)支持時(shí)間、主要并發(fā)癥發(fā)生率、平均住院日及平均住院費(fèi)用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組臨床觀察指標(biāo)比較

各組主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間、手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各實(shí)驗(yàn)組心臟自動(dòng)復(fù)跳率均高于對照組，心臟除顫次數(shù)均少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且各實(shí)驗(yàn)組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 各組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

與T0時(shí)刻比較，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CVP水平未發(fā)生明顯變化，且各組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)PAP、PCWP、CI水平均降低，且各實(shí)驗(yàn)組水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各實(shí)驗(yàn)組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、圖2、圖3和圖4。

2.3 各組生化指標(biāo)比較

與T0時(shí)刻比較，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CTnI、CKMB、BNP水平先升高再降低，且各實(shí)驗(yàn)組水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各實(shí)驗(yàn)組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖5、圖6和圖7。

表2 各組臨床觀察指標(biāo)比較

*P<0.05，與對照組相比。

2.4 各組住院情況比較

各組均無死亡病例，各實(shí)驗(yàn)組ICU停留時(shí)間、脫離呼吸機(jī)支持時(shí)間及平均住院日均顯著短于對照組，主要并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，平均住院費(fèi)用顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各實(shí)驗(yàn)組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組住院情況比較

*P<0.05，與對照組相比。

3 討論

重癥心臟瓣膜病患者多數(shù)需在全身麻醉下進(jìn)行外科人工心臟瓣膜置換術(shù)，患者心臟對缺血和缺血再灌注更加敏感，需要更理想的心肌保護(hù)措施，從而減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，改善患者預(yù)后[7-8]。如何克服或減輕IRI是當(dāng)今心血管領(lǐng)域迫切需要解決的問題。

IPC是指預(yù)先發(fā)生的心肌短暫缺血和再灌注可減輕后續(xù)較長時(shí)間缺血造成的損害的現(xiàn)象，可通過誘導(dǎo)觸發(fā)因子釋放，經(jīng)腺苷、緩激肽、前列腺素、阿片受體等多條細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)作用于多種效應(yīng)器，維持細(xì)胞三磷酸腺苷的含量，減少氧自由基產(chǎn)生、鈣超載等缺血再灌注損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[9]。但目前IPC應(yīng)用于外科體外循環(huán)中的常用方法仍然是使用血管鉗多次鉗夾主動(dòng)脈根部，阻斷心肌供血造成心肌短暫缺血后再恢復(fù)心肌血供，會(huì)明顯延長手術(shù)時(shí)間，且不同患者耐受缺血能力不同，進(jìn)行IPC處理時(shí)很難保證方法的絕對安全性，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用[10]。

1993年，Przyklenk提出RPC，并研究發(fā)現(xiàn)腎、肢體、小腸等非心肌組織預(yù)先的短暫反復(fù)缺血也可以增強(qiáng)心臟耐受隨后嚴(yán)重持續(xù)缺血的能力[11]。且經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]證實(shí)肢體RPC同樣產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用與IPC相當(dāng)，另外還具有無創(chuàng)、操作簡單、可行性大等特點(diǎn)。IPO是相對于IPC提出的，指長時(shí)間缺血后再灌注前短時(shí)間內(nèi)反復(fù)短暫再缺血處理，其應(yīng)用與IPC有著本質(zhì)區(qū)別，但也可明顯減輕缺血組織的缺血再灌注損傷[13]。IPO心肌保護(hù)的病理生理機(jī)制主要在于抑制心肌再灌注時(shí)氧自由基堆積、抑制細(xì)胞內(nèi)及線粒體內(nèi)鈣超載、抑制中性粒細(xì)胞活化及抑制心肌細(xì)胞的凋亡；而其分子機(jī)制涉及多種內(nèi)源性物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)介質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和終末效應(yīng)器等[14-15]。

RPC和IPO作為機(jī)體抗IRI的保護(hù)措施，很多學(xué)者在不同動(dòng)物的在體及離體心模型中[16-17]，對比了RPC和IPO對IRI的心肌保護(hù)作用，主要從血流動(dòng)力學(xué)、心肌酶學(xué)指標(biāo)及心肌梗死面積等方面比較，認(rèn)為二者無明顯差異。但對于二者有無疊加效應(yīng)仍存在一定爭議。Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管是目前最有價(jià)值的血流動(dòng)力學(xué)檢測手段,可以客觀地評價(jià)心臟功能，本研究采用Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管監(jiān)測患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可準(zhǔn)確而及時(shí)地反應(yīng)心臟功能的情況。CTnI、CKMB特異性存在于心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌細(xì)胞遭到損傷破壞后釋放到血液中，血中的濃度與心肌受損傷的程度呈正相關(guān)[18]，可反映缺血再灌注后心肌受損的程度，技術(shù)成熟，特異性好，重復(fù)性強(qiáng)。BNP由心室肌細(xì)胞合成與分泌，當(dāng)心室肌受到牽張刺激時(shí)，儲(chǔ)存的BNP分泌釋放，是目前臨床上診斷心力衰竭、了解心力衰竭嚴(yán)重程度及判斷心臟疾病預(yù)后的重要指標(biāo)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)在重癥瓣膜置換術(shù)CPB中，各實(shí)驗(yàn)組心臟自動(dòng)復(fù)跳率均顯著高于對照組，心臟除顫次數(shù)均顯著少于對照組，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)PAP、PCWP、CI、CTnI、CKMB、BNP水平均顯著低于對照組，各實(shí)驗(yàn)組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且實(shí)驗(yàn)組ICU停留時(shí)間、脫離呼吸機(jī)支持時(shí)間及平均住院日均顯著短于對照組，主要并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，平均住院費(fèi)用顯著少于對照組，提示RPC和IPO均具有明顯的心肌保護(hù)作用，在CPB下心臟直視手術(shù)中具一定可行性與安全性，可有效改善患者術(shù)后效果，降低手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，減輕治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，促進(jìn)心臟外科的發(fā)展，且二者心肌保護(hù)作用無明顯差異，無疊加效應(yīng)，提示二者減輕IRI的保護(hù)機(jī)制有可能相同或相近。Hu等[20]在大鼠的在體心模型中也發(fā)現(xiàn)了RPC和IPO對IRI的心肌保護(hù)作用無疊加效應(yīng)，但Yang等[21]在兔離體模型中發(fā)現(xiàn)二者疊加可產(chǎn)生更顯著的心肌保護(hù)作用。因此這一結(jié)果仍需大量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，RPC和IPO均可明顯減輕重癥瓣膜置換術(shù)患者CPB心肌損傷，且二者心肌保護(hù)作用無明顯差別，無疊加效應(yīng)。IPO是針對已發(fā)生缺血組織采取的減輕再灌注損傷的保護(hù)措施，其臨床應(yīng)用價(jià)值更高，對促進(jìn)體外循環(huán)、心臟外科的發(fā)展有深遠(yuǎn)意義。