關(guān)于一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管的審評(píng)要求思考

湛娜

[摘要] 該文對(duì)一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管進(jìn)行介紹，對(duì)導(dǎo)尿管的類型和特點(diǎn)進(jìn)行分析，對(duì)與之配合使用的潤(rùn)滑劑和涂層進(jìn)行了分類概述，對(duì)其監(jiān)管類別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、涉及的國(guó)行標(biāo)和指導(dǎo)原則、條例通告進(jìn)行闡述，并簡(jiǎn)要介紹臨床評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)。對(duì)其注冊(cè)申報(bào)時(shí)的審評(píng)要求、安全性及有效性進(jìn)行探討，從技術(shù)審評(píng)角度展開(kāi)思考，希望對(duì)此類醫(yī)療器械注冊(cè)及技術(shù)審評(píng)工作有助益。

[關(guān)鍵詞] 導(dǎo)尿管;潤(rùn)滑劑;技術(shù)審評(píng);風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

[中圖分類號(hào)] R197.39 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）12（a）-0180-03

Thinking about the Review Requirements of Disposable Sterile Catheter

ZHAN Na

Center for Medical Device Technology Evaluation， State Food and Drug Administration， Beijing， 100081 China

[Abstract] This article introduces the disposable sterile catheter， analyzes the type and characteristics of the catheter， and classifies the lubricants and coatings used in combination with it， its regulatory categories， risk assessment， the national standards and guidelines， and the notices of the regulations are elaborated， and the clinical evaluation concerns are briefly introduced. Discussing the review requirements， safety and effectiveness at the time of registration， and thinking from the perspective of technical review， I hope to benefit from such medical device registration and technical review work.

[Key words] Catheter; Lubricant; Technical review; Risk assessment

一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管在臨床廣泛應(yīng)用于術(shù)后尿潴留、尿道損傷或梗阻、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤等患者，按用途可分為留置導(dǎo)尿管和間歇導(dǎo)尿管，按照原材料可以為金屬和高分子材料。由于尿道疼痛和觸覺(jué)、壓力感受神經(jīng)分布豐富，導(dǎo)尿術(shù)會(huì)引起尿道黏膜損傷及導(dǎo)尿管本身帶來(lái)的疼痛、刺激、恐懼等問(wèn)題。為提高導(dǎo)尿成功率同時(shí)減輕不適感，臨床常配合使用潤(rùn)滑劑或者表面涂層，提高表面潤(rùn)滑性。

在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要的安全性、有效性文件林林種種，申請(qǐng)人常常容易出現(xiàn)疏忽和遺漏。該文對(duì)導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別、常用潤(rùn)滑劑和涂層的臨床應(yīng)用進(jìn)行概述，對(duì)該產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床評(píng)價(jià)、涉及的國(guó)行標(biāo)、指導(dǎo)原則、條例通告進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，對(duì)在上市前注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要考慮的問(wèn)題進(jìn)行全面系統(tǒng)的思考，希望對(duì)此類醫(yī)療器械的注冊(cè)及技術(shù)審評(píng)工作有助益。

1? 導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑的常見(jiàn)種類

一次性無(wú)菌導(dǎo)尿管按照形狀和用途可分為雙腔導(dǎo)尿管和三腔導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿管材質(zhì)需要有良好的強(qiáng)度、抗扭結(jié)性、生物相容性、滅菌和包裝適應(yīng)性，原材料多為高分子。常用材質(zhì)有天然乳膠、硅膠、全硅橡膠、硅化乳膠、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺，這些材料的疏水性使表面潤(rùn)滑性較差，采用潤(rùn)滑劑對(duì)表面進(jìn)行處理能夠減輕疼痛、增加留置成功率。

1.1? 傳統(tǒng)常規(guī)潤(rùn)滑劑

傳統(tǒng)常規(guī)使用的潤(rùn)滑劑有石蠟油和硅油。液體石蠟油作為常規(guī)導(dǎo)尿潤(rùn)滑劑，雖然操作簡(jiǎn)單、潤(rùn)滑作用明顯，但是不易排出、易粘附和堵塞在尿道和尿道開(kāi)口的腺體通道上，易形成尿道狹窄、誘發(fā)尿路感染等缺點(diǎn)[1]。二甲基硅油的不良反應(yīng)報(bào)道也日漸增多[2]。

1.2? 麻醉藥物類

麻醉藥物類潤(rùn)滑劑作為局麻藥減輕導(dǎo)尿時(shí)的疼痛感、黏膜水腫等不良刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，直接作用于尿道局部神經(jīng)細(xì)胞膜上，穩(wěn)定神經(jīng)組織細(xì)胞膜，阻斷黏膜下神經(jīng)末梢沖動(dòng)產(chǎn)生和傳導(dǎo)，能夠減輕導(dǎo)尿時(shí)的恐懼感和不適感，減少留置導(dǎo)尿并發(fā)癥。如利多卡因[3]、丁卡凝膠[4]、鹽酸奧布卡因凝膠[5]、鹽酸達(dá)克羅寧[6]。

1.3? 消毒劑類

常用消毒劑碘伏代替無(wú)菌石蠟油進(jìn)行潤(rùn)滑導(dǎo)管后，尿路感染發(fā)生率明顯降低，同時(shí)降低菌血癥、敗血癥及其相關(guān)的死亡率[7-8]。其殺菌原理是碘對(duì)細(xì)菌微生物的碘化和氧化作用，對(duì)大腸桿菌、葡萄球菌、變形桿菌、克雷桿菌屬、假單胞菌屬均有效，還有芽孢、病毒、原蟲(chóng)、霉菌。

1.4? 凝膠類

常聯(lián)合其他類物質(zhì)共同發(fā)揮作用，如透明質(zhì)酸鈉無(wú)毒、低免疫反應(yīng)、高生物相容、生物可分解、人體可吸收的特點(diǎn)，采用層層組裝方式與微凝膠負(fù)載抗菌藥物如抗生素或者銀離子的導(dǎo)尿管能夠避免感染的發(fā)生[9-10]。含鎮(zhèn)痛劑凝膠還能減輕全麻手術(shù)患者蘇醒期躁動(dòng)程度[11]。

1.5? 無(wú)菌水

無(wú)菌水常與帶有涂層的導(dǎo)尿管配合使用，增加導(dǎo)尿管表面親水性和潤(rùn)滑度。帶有水凝膠、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）涂層可直接用無(wú)菌水進(jìn)行潤(rùn)滑，但需考慮涂層脫落和吸收的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

1.6? 其他

也有上述幾種潤(rùn)滑劑的混合物，如舒泰，含有1%鹽酸丁卡因、甘油、黃原膠、二甲基硅油、尼泊金甲、乙脂食用香精及蒸餾水[14]。

2? 導(dǎo)尿管涂層的常見(jiàn)種類

PVP涂層與管壁結(jié)合牢固，以其良好的表面潤(rùn)滑性和附著持久性在臨床應(yīng)用廣泛，諸如PVP涂層、西羅莫司涂層、銀離子和表面麻醉凝膠涂層、加替沙星聯(lián)合黃柏水凝膠涂層、硅膠涂層等。

3? 監(jiān)管類別

根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月31日發(fā)布了《醫(yī)療器械分類目錄》（以下簡(jiǎn)稱新《分類目錄》），導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別14-05-03，自2018年8月1日起施行。導(dǎo)尿管是否帶有潤(rùn)滑劑或者涂層、潤(rùn)滑劑或涂層的成分或者發(fā)揮作用的原理不同原則上劃分為不同的注冊(cè)單元。涂層表面改性處理方式或表面結(jié)構(gòu)不同而影響產(chǎn)品安全有效的，原則上劃分為不同的注冊(cè)單元。產(chǎn)品的主要材料、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍相同但潤(rùn)滑劑不同，且能夠?qū)е庐a(chǎn)品性能指標(biāo)不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊(cè)單元[15]。因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)和組成不同分以下4種進(jìn)行管理，第1種為一般采用高分子材料制成。部分頭端固定有球囊。如：含藥導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅲ類（藥械組合產(chǎn)品）。第2種管身上涂有銀鹽或抗菌成分等涂層。如硝酸銀親水涂層導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅲ類。第3種可將頭端插入膀胱，并向體外導(dǎo)尿。部分管身上涂有潤(rùn)滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層），浸濕后便于插入，減輕插管痛苦。以上3種均為無(wú)菌提供，一次性使用。如無(wú)球囊導(dǎo)尿管、雙腔球囊導(dǎo)尿管、三腔球囊導(dǎo)尿管、硅橡膠導(dǎo)尿管、橡膠導(dǎo)尿管、導(dǎo)尿管、硅橡膠帶囊尿道導(dǎo)管、尿道導(dǎo)管、雙氣囊三腔導(dǎo)管、無(wú)菌梅花頭導(dǎo)尿引流管、氣囊導(dǎo)尿管、雙囊四腔導(dǎo)尿管、醫(yī)用橡膠導(dǎo)尿管、乳膠導(dǎo)尿管、多腔球囊導(dǎo)尿管、測(cè)溫導(dǎo)尿管、乳膠菌狀導(dǎo)尿管、單腔導(dǎo)尿管、雙腔氣囊導(dǎo)尿管、間歇性導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅱ類。第4種采用金屬材料制成。不含潤(rùn)滑液。非無(wú)菌提供。如金屬導(dǎo)尿管、非無(wú)菌導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅰ類。在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要明確分類目錄中所屬類別及要求。

導(dǎo)尿管各種潤(rùn)滑劑以其物理潤(rùn)滑特性為主，《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》中明確規(guī)定“帶抗菌涂層的導(dǎo)管按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理”，但由于不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異，各種類型產(chǎn)品紛紛涌現(xiàn)，某些藥物涂層、浸漬或結(jié)合外用液體和凝膠產(chǎn)品仍然需要經(jīng)過(guò)總局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理研究所申請(qǐng)產(chǎn)品屬性界定。以藥理學(xué)發(fā)揮作用的需要與藥審中心進(jìn)行聯(lián)合審評(píng)[16-17]。

4? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在臨床應(yīng)用過(guò)程中選擇不合適，就會(huì)有氣囊破裂、破損、導(dǎo)尿管滑脫、斷裂、尿道狹窄、損傷、感染、堵塞和疼痛等不良事件的發(fā)生。為避免導(dǎo)尿管破囊、導(dǎo)尿管滑脫等不良事件發(fā)生，以乳膠為材質(zhì)的導(dǎo)尿管需要避免使用親油類潤(rùn)滑劑，如石蠟。而乳膠類和硅膠類推薦使用二甲基硅油。不同材質(zhì)本身風(fēng)險(xiǎn)不同，如天然乳膠易致過(guò)敏，聚氨酯材質(zhì)需考慮其中TDI/MDI限量要求和致癌性、聚氯乙烯需考慮增塑劑DEHP的生殖毒性[18]。配合使用潤(rùn)滑劑時(shí)觀察不良反應(yīng)需要排除導(dǎo)尿管因素。標(biāo)簽或者說(shuō)明書(shū)缺陷、器械管理不善均會(huì)帶來(lái)不可避免的損失和風(fēng)險(xiǎn)。如生產(chǎn)潤(rùn)滑劑的企業(yè)資質(zhì)和認(rèn)證的問(wèn)題、屬性界定的問(wèn)題、不同生產(chǎn)工藝加工過(guò)程中小分子物質(zhì)或殘留單體的問(wèn)題等。已獲批上市各種潤(rùn)滑劑，種類繁多、功效各異。但卻存在各種弊端和風(fēng)險(xiǎn)，涂覆的潤(rùn)滑劑是暫時(shí)的，容易脫落或者溶解吸收，不僅降低潤(rùn)滑性，而且給人體血液、淋巴、組織間液引入外來(lái)物質(zhì)，帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于上市后不良事件監(jiān)測(cè)、分析和管理，降低潤(rùn)滑劑使用過(guò)程中各種風(fēng)險(xiǎn)勢(shì)在必行。

5? 涉及的國(guó)行標(biāo)、指導(dǎo)原則、條例通告

導(dǎo)尿管適用標(biāo)準(zhǔn)YY0325《一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管》，金屬導(dǎo)尿管適用ISO7153、ISO9626，在準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要符合《一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)》、GB/T14233《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法》、YY/T 0313《醫(yī)用高分子制品包裝、標(biāo)志、運(yùn)輸和貯存》、YY 0466《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)》。按照不同結(jié)構(gòu)組成和特點(diǎn)劃分不同注冊(cè)單元的需要依照總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告。對(duì)于是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)需參照關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄的通告。

6? 臨床評(píng)價(jià)

普通導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、產(chǎn)品成熟，管理類別為Ⅰ類的進(jìn)行備案不需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，為Ⅱ類的大部分列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）產(chǎn)品豁免臨床試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的《目錄》中醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明。除此以外，同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、符合的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的產(chǎn)品。申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。對(duì)于管理類別為Ⅲ類的導(dǎo)尿管，采用臨床前評(píng)價(jià)不足以預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)的需要進(jìn)行隨機(jī)、對(duì)照、非劣效、雙盲臨床試驗(yàn)，除了需要符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》以外，還需要對(duì)每種涂層或者潤(rùn)滑劑的利弊進(jìn)行觀察和分析，諸如潤(rùn)滑劑在有效期前是否變質(zhì)、能夠正常發(fā)揮功效;涂層或者潤(rùn)滑劑是否和導(dǎo)尿管反應(yīng)，在尿液的浸泡下是否容易脫落、吸收。觀察導(dǎo)尿管不同留置時(shí)間條件下的完整程度、不良事件發(fā)生情況進(jìn)行搜集和統(tǒng)計(jì)分析。

7? 結(jié)語(yǔ)

導(dǎo)尿管雖然屬于較成熟、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的產(chǎn)品，但由于與其配合使用的潤(rùn)滑劑或涂層成分、功能不同，對(duì)其審評(píng)過(guò)程中，安全性及有效性的考慮需要有針對(duì)性，除了適用的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，還有需要滿足的物理、化學(xué)、生物性能，以及產(chǎn)品有別于其他普通產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，配合和依據(jù)注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠?guī)則進(jìn)行申報(bào)，以利于產(chǎn)品順利上市。

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（收稿日期：2019-09-02）