慢性活動性EB病毒感染合并系統(tǒng)性血管炎1例并文獻復(fù)習(xí)

巴宏軍，徐玲玲，李軒狄，林約瑟，彭慧敏，王慧深，覃有振

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院a.心血管醫(yī)學(xué)部、心血管兒科； b.兒科，廣州 510080)

慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)是1978年由VIRELIZIER等[1]首次提出，現(xiàn)被認為是EBV相關(guān)T/NK細胞增殖性疾病(PLD)，其發(fā)病機制目前尚不完全清楚，可能與受EBV感染細胞的異常增生和病毒復(fù)制有關(guān)，臨床表現(xiàn)為常見的傳染性單核細胞增多癥(IM)，以及肝、腎、血液系統(tǒng)等損害，皮膚及循環(huán)系統(tǒng)受累較為少見，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣、有時不易識別。目前，以皮膚損害起病的CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎少見報道。本研究對2016年6月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1例以皮膚損害起病的CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎患兒的臨床資料進行回顧性分析并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，以提高對少見臨床表現(xiàn)起病的兒童CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎的認識。

1 臨床資料

患兒，男，10歲，因“反復(fù)雙下肢潰瘍、結(jié)痂3年，加重15 d”于2016年6月24日收入本院?；純河?013年曾無明顯誘因開始出現(xiàn)左側(cè)小腿、下腹部皮膚數(shù)個黃豆至鴿蛋大小的斑丘疹，伴瘙癢，并逐漸發(fā)展為潰瘍，上覆痂皮。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗過敏等治療后無好轉(zhuǎn)，遂來本院就診，行左小腿潰瘍處皮膚活檢考慮為血管炎，經(jīng)對癥治療(具體不詳)后潰瘍愈合，但雙下肢/雙上肢開始反復(fù)出現(xiàn)蚊蟲叮咬后黃豆大小丘疹、糜爛、結(jié)痂，并遺留大量散在分布色素減退斑。15 d前再次出現(xiàn)左足拇指綠豆大小丘疹并逐漸擴大。否認“肝炎、結(jié)核”“川崎病、傳染性單核細胞增多癥”等病史，以及否認藥物、食物過敏史和外傷史、手術(shù)史。入院后體檢：神志清，精神反應(yīng)可。雙上肢、雙下肢可見大量散在分布黃豆大小色素沉著斑；左足部腫脹，左側(cè)拇趾可見一鴿蛋大小圓形潰瘍，深及皮下，邊緣銳利，上覆蓋褐色痂皮，伴少許滲出；左小腿屈側(cè)可見2個直徑為1 cm淺潰瘍灶，上覆蓋痂皮，周圍伴紅暈；左踝部可見一直徑為3 mm小潰瘍；左側(cè)腹股溝可觸及黃豆大小淋巴結(jié)，活動可，表面光滑；四肢無浮腫，指端暖。心率80 次·min-1，律齊，心音有力，P2亢進，未聞及雜音；肝脾無明顯腫大。

輔助檢查：EBV DNA載量4.53×106copies·L-1，EBV VCA-IgG陽性，IgA 6.17 g·L-1、IgG 23.2 g·L-1、lgG4 3.3 g·L-1、lgE 55 860 U·mL-1均升高，紅細胞沉降率66 mm·h-1，CD3+72%、CD19+24.9%、CD3+/CD4+比值55.4%、CD3+/CD8+比值11.4%、NK細胞2.5%均降低，肝腎功能、狼瘡抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)組合均未見異常。行右側(cè)踝部潰瘍處皮膚活檢，光學(xué)顯微鏡下可見大量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，小血管壁纖維素樣壞死，部分細胞核不規(guī)則，見封三圖1。免疫組織化學(xué)：核不規(guī)則細胞CD2、CD3、CD5、CD7均(+)，CD4、CD8、CD30部分(+)，CD20、CD79a少量(+)，Granzyme B(+)，CD56(—)，Ki-67 40%(+)。原位雜交：EBER(+)。心臟彩色多普勒超聲提示肺動脈高壓(中-重度)、主動脈竇部明顯增寬，左右冠狀動脈增寬并血栓形成；全身大動脈CT提示主動脈竇部明顯擴張，雙側(cè)肺動脈擴張，冠狀動脈擴張，腹腔干和腸系膜上動脈主干遠段稍擴張，見封三圖2。心電圖提示ST-T改變。反復(fù)詢問既往史及此次病史，無眼紅、唇紅、手足腫脹等表現(xiàn)，結(jié)合患兒病史、體檢及輔助檢查，診斷為CAEBV、系統(tǒng)性血管炎。給予潑尼松片、環(huán)磷酰胺、丙種球蛋白、更昔洛韋片、華法林、氯吡格雷片等治療。隨訪：患兒皮膚損害減輕，蚊蟲叮咬后未再反復(fù)出現(xiàn)丘疹、糜爛，主動脈竇部、冠脈擴張及其他大血管擴張未再加重。2017年8月，出現(xiàn)全身浮腫、氣促，活動耐量下降，復(fù)查心臟彩色多普勒超聲提示肺動脈高壓(中度)，雙冠狀動脈擴張，前降支瘤樣擴張并血栓形成，中量心包積液，胸部X線提示心影增大，肺動脈段膨出。給予吸氧、抗感染、抗病毒、降肺壓、護心及利尿等治療，患兒治療后好轉(zhuǎn)。患兒近1年未再出現(xiàn)皮膚丘疹、潰瘍，近3個月偶訴乏力，無氣促，無水腫、尿少，無心悸、胸悶，無發(fā)熱、咳嗽等不適，活動耐量可，可做低強度的運動。

2 討論

EBV即人類皰疹病毒科Ⅳ型，為親B淋巴細胞的雙鏈DNA病毒，在自然界中普遍存在。人群中約90%的人感染過EBV。兒童時期的大多數(shù)感染EBV不會引起任何癥狀，但在少部分青少年或年輕人中，EBV感染往往會導(dǎo)致傳染性單核細胞增多癥。在EBV感染后，病毒在體內(nèi)潛伏，在某些情況下病毒可能會重新激活，對于免疫系統(tǒng)正常的人一般不會引起癥狀，但是免疫系統(tǒng)衰弱的人可能出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀[2]。本例患兒在臨床上雖無典型的傳染性單核細胞增多癥類似的癥狀和體征，但患兒有反復(fù)皮膚損害，行皮損活檢，病理檢查提示血管炎癥，且皮損組織原位雜交提示存在EBV感染證據(jù)，并發(fā)現(xiàn)多處大動脈血管炎性改變，在排除目前已知的自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷病后考慮符合我國兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

本例患兒最早的表現(xiàn)為反復(fù)皮膚潰瘍、結(jié)痂，且蚊蟲叮咬后為主。本例患兒因皮膚潰瘍于皮膚科行潰瘍灶活檢時發(fā)現(xiàn)種痘樣T細胞淋巴瘤改變，原位雜交提示EBER(+)，EBV DNA載量4.53×106copies·L-1顯著升高。有文獻[4-6]報道，CAEBV皮膚損害在兒童少見，成人較多，其表現(xiàn)包括麻疹樣皮疹、蚊蟲叮咬過敏反應(yīng)、痘樣水皰病、牛痘樣水皰病樣淋巴細胞增生性疾病、鼻型K/T淋巴細胞淋巴瘤等。本例患兒除反復(fù)皮膚潰爛外，還有顯著的蚊蟲叮咬過敏反應(yīng)，符合CAEBV皮損表現(xiàn)。我國學(xué)者劉興樓等[7]報道19例CAEBV患兒中約26.32%存在皮膚病變。日本學(xué)者KIMURA等[8]報道82例患兒中約32.9%存在蚊蟲叮咬過敏，25.6%存在皮疹，9.8%存在水皰病。上述兩項報道均未論述不同年齡患兒皮損發(fā)生情況，因此，對于反復(fù)皮膚損害、傳統(tǒng)治療效果不理想的患兒應(yīng)警惕EBV感染的可能。引起皮膚損害的機制尚不清楚，皮損病理檢查提示大量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，且原位雜交提示EBER陽性，提示可能與受EBV感染細胞的異常增生和病毒復(fù)制有關(guān)：因此，認識EBV感染的皮膚表現(xiàn)，有助于疾病的早期診斷和治療。

本例患兒存在明顯的系統(tǒng)性血管炎，包括主動脈竇部明顯增寬，肺動脈擴張、左右冠狀動脈增寬、腹腔干和腸系膜上動脈主干遠段稍擴張。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是CAEBV并發(fā)癥之一，有研究[9]發(fā)現(xiàn)，CAEBV患兒中約9.8%并發(fā)循環(huán)受累。心血管系統(tǒng)受累是影響患兒死亡的主要因素之一[8]。而冠狀動脈受累是循環(huán)系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)。2000年以前關(guān)于患兒CAEBV合并巨大冠狀動脈瘤的報道不多，主要是通過尸檢回顧性診斷[10]。近年來，國內(nèi)外關(guān)于CAEBV患兒中出現(xiàn)冠狀動脈瘤樣擴張的報道逐漸增多[11-12]，可能與意識增強有關(guān)。CAEBV合并冠狀動脈瘤樣擴張需與川崎病相鑒別，如有典型川崎病表現(xiàn)，鑒別不難，但對于不典型川崎病鑒別有一定的難度。有研究[13-14]證實，CAEBV、川崎病兩者血管瘤樣擴張在病理改變上亦不同。

關(guān)于CAEBV的治療，在造血干細胞細胞移植尚未進入臨床以前，傳統(tǒng)治療雖能暫緩疾病的進展，但效果常不滿意?？共《局委熀兔庖哒{(diào)節(jié)劑通常無效。糖皮質(zhì)激素或者其他免疫抑制劑可以減輕癥狀，但是隨著時間的推移，癥狀會逐漸加重，發(fā)展為免疫缺陷、多重感染或淋巴增殖性疾病。然而，在日本和美國，采用異基因造血干細胞移植治療CAEBV能夠取得良好的療效[2，15-17]。此外，已有臍血干細胞移植治療CAEBV成功的報道[18]，而關(guān)于干細胞移植治療CAEBV的長期療效尚需大樣本、前瞻性研究。