葛根素與鐵過載相關(guān)疾病的研究進展

王杜娟

(上饒市第二人民醫(yī)院藥劑科，江西 上饒 334000)

隨著社會經(jīng)濟不斷發(fā)展，越來越多的中藥被重新發(fā)掘和研究，葛根便是其中之一[1]。同時伴隨國民對醫(yī)療保健的意識逐步增強，使得眾多人體微量元素的補充早已司空見慣。但“過猶不及”這一傳統(tǒng)觀念似乎并未引起人們的足夠重視，如鐵的過量攝入和補充已經(jīng)給人們造成了諸多困擾，而由此導(dǎo)致的眾多疾病也漸被引起重視。鑒于此，筆者將概述葛根素的藥理學(xué)功能，綜述鐵過載導(dǎo)致的疾病包括心臟相關(guān)疾病如心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥(OP)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病等；綜述葛根素治療鐵超載相關(guān)疾病，包括心力衰竭、AD等。

1 葛根素的藥理學(xué)作用

大多數(shù)研究表明葛根素具有多種藥理作用，如良好的心腦血管保護作用、抗癌和抑癌作用。對神經(jīng)相關(guān)疾病如腦水腫和阿爾茨海默癥(AD)也有很好的緩解作用。在心肌梗塞模型中，葛根素可以抑制心肌梗塞小鼠MCP-1的募集和活化，降低心肌組織中TGF-β1的表達，可顯著降低心肌梗死后小鼠心肌纖維化[2]，ZHENG等[3]研究認為葛根素可以抑制JNK通路的激活進而抑制自噬的發(fā)生來減緩腦缺血再灌注損傷。研究表明，葛根素可以通過TGF-β1/Smad信號通路在肝臟疾病，如肝纖維化中降低肝臟毒性[4]。另外，肝癌研究人員發(fā)現(xiàn)葛根素可以激活Keap1/Nrf-2/ARE信號通路并增加HO-1的表達以影響小鼠肝癌細胞的增殖。ZHANG等[5]的研究發(fā)現(xiàn)葛根素可能通過清除細胞內(nèi)活性氧(ROS)的方式緩解Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細胞損傷和細胞凋亡進一步緩解AD。此外，葛根素還可降低血清中TNF-α表達水平，刺激骨保護素(OPG)產(chǎn)生，同時抑制RANKL和IL-6的產(chǎn)生[6]。糖尿病研究人員發(fā)現(xiàn)，葛根素可以下調(diào)糖尿病大鼠血清MCP-1水平，同時減少TNF-α、INF-γ及TGF-β1的等炎癥相關(guān)基因的表達[7-8]。

2 鐵過載與相關(guān)疾病

2.1 鐵過載

鐵過載(Iron Overload，IO)即鐵超負荷，指人體內(nèi)鐵的供應(yīng)超過總需求的現(xiàn)象。IO主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型，多發(fā)于輸血、鐮狀型貧血和丙型肝炎，以及過量攝入鐵、紅肉[9]。過剩的鐵主要由胞漿內(nèi)聚集的大量自由鐵轉(zhuǎn)運到線粒體，通過Haber-Weiss途徑和Fenton反應(yīng)催化生成大量ROS[10]，細胞內(nèi)ROS增多，線粒體鈣超載，引起線粒體膜電位(Ψm)失穩(wěn)，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)繼續(xù)開放，細胞色素C(Cyt-c)釋放到細胞質(zhì)中并形成凋亡小體，半胱氨酸蛋白酶(caspase)凋亡途徑被激活，導(dǎo)致細胞凋亡[11]。

2.2 鐵過載導(dǎo)致的疾病

人體發(fā)生IO時，過多的鐵會引發(fā)心血管系統(tǒng)、骨骼和關(guān)節(jié)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等諸多方面的疾病。繼發(fā)性IO極易造成血液系統(tǒng)惡性疾病，而輸血相關(guān)性的IO并發(fā)癥主要是心臟、肝臟和內(nèi)分泌器官等相關(guān)損傷[12-13]。心臟相關(guān)疾病中患者最易發(fā)生的是心力衰竭[12-14]。研究表明，依賴輸血者與不依賴輸血者的骨髓增長異常綜合征(MDS)心臟事件發(fā)生率分別為82.4%和67.1%[14]。

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量減少為特征的代謝性疾病，由退變引起的骨骼脆性增加，骨骼的顯微結(jié)構(gòu)容易斷裂[15]。研究表明，IO可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。如有地中海貧血癥的兒童和青少年血清鐵的水平較高，但其骨密度降低，骨質(zhì)厚度增加，骨礦化作用減弱。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種典型的慢性肝病。近年來，隨著生活水平的提高，其發(fā)病率逐年增加，但其作用機制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的鐵負荷水平過高，而NAFLD與人體鐵代謝紊亂密切相關(guān)[16]。張立加等[17]研究發(fā)現(xiàn)鐵超載與高脂飲食聯(lián)合作用時，大鼠血清胰島素明顯高于對照組，并且伴有嚴重的肝臟脂肪變性。鐵超載后，F(xiàn)PN1和DMT1的表達水平顯著下降。這些結(jié)果表明，NAFLD降低了大鼠調(diào)節(jié)鐵吸收反饋的能力。

近年來糖尿病發(fā)病率的上升使糖尿病的病因復(fù)雜化，隨著研究的不斷深入，越來越多的結(jié)果表明過量的鐵可能是2型糖尿病的主要危險因素。鐵過載會影響ROS的產(chǎn)生并導(dǎo)致大分子的氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致細胞內(nèi)氧化還原環(huán)境的變化。從而影響氧化還原敏感性、信號通路的糖異生和轉(zhuǎn)錄因子的表達。腎臟鐵超負荷可能是糖尿病患者轉(zhuǎn)歸期間糖尿病腎病的組成部分。盡管腎轉(zhuǎn)錄編碼細胞中的基因表達上調(diào)，但糖尿病和腎缺血的大鼠腎鐵負荷較高[18]。

3 葛根素治療鐵超載相關(guān)疾病

從以上分別對葛根素和鐵過載的綜述可以看出，葛根素應(yīng)用于臨床的疾病與鐵過載引發(fā)的疾病多有重合，這就說明葛根素確實對鐵過載引起的疾病有積極的治療作用。葛根素是一種具有一定抗氧化功能的異黃酮化合物，而鐵過載損傷細胞主要是由于引起了細胞內(nèi)氧自由基水平升高和氧化應(yīng)激，所以筆者認為葛根素可能對鐵過載導(dǎo)致的細胞損傷有保護作用。

3.1 葛根素與心力衰竭

鐵過載心肌病被用來描述由鐵在心肌中積聚導(dǎo)致的繼發(fā)性心肌病，主要是由于遺傳決定的鐵代謝紊亂或頻繁輸血引起[19]。葛根素已被發(fā)現(xiàn)可以改善心衰，動物研究結(jié)果證實其具有避免細胞死亡的特性。鐵死亡是一種新定義的鐵依賴性非凋亡性細胞死亡，其中鐵超負荷起重要作用，但具體機制仍不清楚。BABA等[20]的研究中用鐵死亡誘導(dǎo)劑處理成年小鼠心肌細胞發(fā)現(xiàn)，胰島素信號通路當(dāng)中一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子正是雷帕霉素(mTOR)的靶標，它不僅對細胞代謝進行調(diào)節(jié)，同時也調(diào)節(jié)細胞存活，在對抗鐵過載和鐵死亡以保護心肌細胞的過程中起著重要作用。在Eeasin或異丙腎上腺素(ISO)處理后，LIU等[21]檢測到了心肌細胞H9C2類似于鐵死亡的細胞死亡；此外，還發(fā)現(xiàn)小鼠因大動脈緊縮誘發(fā)的心衰，主要特征為細胞存活率降低，脂質(zhì)過氧化增加和鐵池不穩(wěn)定。有趣的是，上述現(xiàn)象在使用葛根素治療后被明顯阻斷了。這些結(jié)果表明，葛根素通過部分緩解鐵死亡，在心衰過程中抑制了心肌細胞的喪失。這可能是葛根素作為心衰潛在療法的新機制。

3.2 葛根素與AD

異常鐵沉積被認為發(fā)生在AD早期，出現(xiàn)在神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑形成之前。有研究[22]表明腦鐵含量與癡呆程度有關(guān)，過多的腦鐵水平可能通過啟動級聯(lián)最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，包括葛根素在內(nèi)的另外兩種重要中藥淫羊藿苷、黃芪可以抑制AD小鼠大腦皮層的鐵過載，改善記憶混亂，但潛在的機制尚不清楚。ZHANG等[23]對轉(zhuǎn)基因小鼠(APPswe/PS1ΔE9)的研究中指出給藥后轉(zhuǎn)基因小鼠的丙二醛和鐵含量顯著降低，超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽過氧化物酶活性增加。此外，IL-6、IL-1β和TNF-α的水平都明顯下降。這些結(jié)果說明葛根素確實能夠通過減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來減輕鐵過載。

4 小結(jié)和展望

葛根素研究方興未艾，更多的藥理學(xué)功能和機制有待進一步發(fā)掘和闡釋。目前，它的抗氧化功能可以避免生物體細胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)受損。鐵過載相關(guān)疾病的發(fā)生往往也與機體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)。前述鐵死亡是當(dāng)前鐵過載研究的重要組成部分，形態(tài)上表現(xiàn)為線粒體皺縮、膜密度增加、線粒體嵴減少，生化上也與ROS增多密切相關(guān)。所以，利用中藥葛根素，從細胞水平，再到亞細胞水平探討葛根素對抗鐵過載損傷的分子生物學(xué)機制是當(dāng)下研究的重要方向，這對鐵過載疾病在醫(yī)學(xué)上實現(xiàn)精準醫(yī)療有重要意義。