心梗后再灌注治療患者心室重塑影響因素的研究進展

趙鴻澤 謝飛 劉劍雄

目前，急診經皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是急性心肌梗死(心梗)公認有效的治療方案，其廣泛開展進一步降低了急性心梗的死亡率，但隨之而來的卻是心血管事件發生率的升高。這主要是由于心梗后心臟發生心室重塑及心力衰竭(心衰)，其中涉及各種復雜的病理生理機制。適當的干預可改善這類患者的臨床結局，因此，研究者們對心梗后發生心室重塑及心衰的預測及影響因素開展了深入研究。

由于心室重塑與心梗后幸存患者后期心功能惡化為心衰甚至死亡關系密切[1]，因此，早期篩查出心室重塑高危人群至關重要。Choe等[2]提出了許多與心室重塑有關的影響因素，包括冠脈介入時機、心梗面積、冠脈病變類型、冠脈微循環缺血再損傷、梗死部位等。這些因素可能有助于臨床醫師進一步預測心梗后心臟結構/功能改變，對高?；颊哌M行早期監測，并按照危險分層積極采取相應的干預措施，從而改善左室重構，降低不良心臟事件發生率及死亡率。如何有效地預防心梗后心室重塑，成為學界關注的焦點。本文將對心梗后心室重塑的病理發展、影響因素及相應的預防干預進行綜述。

1 心梗后心室重塑的定義及其病理發展

1.1 心梗后心室重塑的定義和診斷

心室重塑是在心臟受損時的一種代償過程。左室重構患者往往都會合并有一些常見的慢性基礎性心臟病，如擴張型心肌病、缺血性心肌病、高血壓心臟病等。心梗后心室重塑是其中一種特殊的類型。它伴隨著梗死心肌細胞的凋亡、細胞間質的改變，以及存活心肌細胞的增生或肥大、心室腔的進行性擴大，會導致心臟前后負荷的增加、心肌細胞做功的增加，進一步引發心衰、室壁瘤、惡性心律失常，甚至心臟破裂等嚴重后果。

目前，臨床上常應用各種非侵入性的成像技術(如心臟磁共振、超聲心動圖、放射性核素心室造影)來評價急性心梗后左室重構。心梗后左室重構的特點主要是左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末期容積(LVESV)逐漸增大，隨訪試驗中將“心梗后左室重構”定義為影像學檢查提示LVEDV升高超過20%[3]。Holmes等[4]、Bulluck等[5]研究顯示，應用心臟磁共振(CMR)測量心肌橫向應力(circumferential strain，CS)結合晚期釓增強顯影，能更準確地量化心梗面積，早期識別心梗后微血管阻塞、心肌內出血以及梗死相關血管供血區的存活心肌(危險區)，從而預測心梗后心室重塑。此外，經胸超聲心動圖(TTE)仍然是推薦的無創且簡便的隨訪方式，其測得的相關數據，如左室射血分數(LVEF)、左室質量指數(LVMI)、舒張末期室壁厚度(EDWT)、收縮末期室壁厚度(ESWT)均有一定的預后評估價值[6]，但其檢測心梗后早期心臟變化的特異性較低，且檢查結果受檢查者主觀判斷的影響。近年來研究發現，聯合運用斑點追蹤技術與二維超聲心動圖(STE)，能夠分析心臟整體、縱向、橫向等多方向上的應力改變，從而更早發現心肌功能的改變(如梗死面積、透壁程度等的變化)[7-8]。目前，多項研究已證明整體縱向應變(GLS)對心梗后心室重塑及心衰具有良好的預測價值[9-10]。

1.2 心梗后心室重塑的病理生理機制及病理發展

從冠狀動脈發生急性閉塞到出現左室重構的過程中，包含了細胞、非細胞、分子及神經體液的復雜變化，最終引發心衰，導致心梗后心衰患者的住院率及死亡率升高[11]。在急性心梗發生后的數小時至3～4 d，壞死的心肌細胞間出現炎癥細胞浸潤，心臟纖維骨架被破壞，心臟部分室壁變薄，室腔擴大，同時成纖維細胞聚集并分泌新的膠原；加之交感神經及腎素-血管緊張素(RAAS)系統激活后，心肌細胞外基質金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡被破壞，細胞外基質膠原沉積后形成瘢痕。在隨后的幾周內，非梗死心肌負荷增加、缺血缺氧加重，心臟出現代償性肥厚，繼而發生心室收縮、舒張末期容積增大，心臟呈偏心性增大，最終出現血流動力學障礙及心衰。

心梗后心室重塑的病理發展不同于其他類型的心室重塑，早期心肌前后負荷均增加，這是因為梗死后心肌纖維瘢痕形成，同時非梗死心肌出現代償性肥厚、心室容積呈偏心性增大[12]。由于壞死的心肌不具備收縮功能，心梗區的心肌將出現不對稱收縮，這會導致正常區域的心肌在收縮時缺少相對均衡的反向力作用，而梗死區域心室壁因無法收縮抵抗而被拉長，室壁張力不均勻增加。這也能解釋梗死區心肌收縮期較長，其需要維持更大的收縮速度和收縮合力，因此心臟出現不同步室壁運動，梗死區心室壁逐漸變薄，甚至出現室壁瘤[13]。心梗后仍有部分瀕死心肌可能在數周至數月后恢復收縮功能，這是心肌頓抑現象。心肌功能障礙的成因主要是再灌注治療后發生了缺血再灌注損傷，受損的心肌并不會影響心臟的結構與功能，而透壁心梗后的壞死心肌往往會造成永久性的心臟結構/功能異常[12]；因此，在早期再灌注治療中避免心肌徹底壞死就顯得尤為重要。有證據表明，心梗后未及時接受再灌注或灌注不成功的患者更容易發生左室重構，而及時接受再灌注的患者中心衰的發生率逐年下降，但其隨訪期間的心血管死亡風險可能與再灌注治療后就出現的左室舒張功能障礙有關[14]；由于治療手段本身的局限性，這部分患者可能發展為射血分數保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，并發生心血管不良事件[15]。Antonelli等[16]研究表明，這種左室舒張功能不全的發生率仍處在20%～30%的較高水平。目前，對于心梗后HFpEF患者的預后評估，仍缺乏相應的循證醫學依據。

2 心梗后心室重塑的影響因素

經超聲影像學檢查，心梗后心室重塑的患者通常都表現為LVESV增大而LVEF減小。目前，有研究者提出心梗面積、冠脈介入再灌注時間、冠脈微循環缺血再灌注損傷等可能是心梗后心室重塑的危險因素[2,17]，但對此尚無定論，下面介紹其中幾個危險因素。

2.1 心梗面積

心梗常伴有血漿中心肌酶譜的升高，Lund等[18]研究發現，其升得越高，心梗面積就越大，心功能越趨于惡化。Kwong等[19]報道，心梗面積每增加10%，心臟死亡率就會升高10%。心梗后出現心肌細胞凋亡、細胞外基質改變；而心室重塑則易誘發心衰，心衰的發生就意味著至少有25%的心肌細胞已受損[20]。從心臟彩超上，可以發現左室收縮末期容積指數(LVESVi)增大，LVEF及LVMI下降[6]。研究發現，心梗面積與心室重塑顯著相關，原因可能是急性心肌缺血事件發生后，心肌細胞除了發生缺血或壞死，還出現了再灌注損傷[6，21]。

2.2 冠脈介入時間窗

近年來，隨著導管介入技術的應用及胸痛中心建設的不斷推進，有能力開展急診PCI的醫院不斷增多，各大醫療網絡相繼建立，急診介入治療廣泛開展，入門至球囊擴張(door to ballon,D2B)時間的要求逐步明確(<90 min)，更多有效的早期聯合藥物應用于臨床，越來越多的急性心?；颊叩玫郊皶r救治。同時，醫務工作者早期識別心梗報警癥狀的能力得到增強[20]，使罪犯血管盡早得到開通，避免更多心肌細胞的死亡。“時間就是心肌，時間就是生命”的理念貫穿整個醫療急救體系。近幾年，臨床指南也開始強調要重視救治時間窗，特別是推薦急性ST段抬高型心梗(STEMI)患者于發病12 h內且確診后2 h內行PPCI[11]。

目前，國外指南提出的救治時間窗包括發病至首次醫療接觸(symptom onset to first medical contact，SO-to-FMC)時間、首次醫療接觸至球囊擴張(first medical contact to balloon，FMC-to-B)時間和D2B時間。以上是從發病到阻塞動脈開通的心肌缺血總時間的一部分，而發病至球囊擴張(symptom to balloon,STB)時間則為心肌缺血總時間。D2B時間最早由美國心臟協會(AHA)提出，旨在強調進一步縮短施行PPCI的院內急救時間的重要性，這屬于醫務工作者可控的心肌缺血總時間的一部分?，F有的大量國外注冊研究及指南均指出，D2B時間與患者住院病死率、遠期心衰事件發生率均呈強相關性；當D2B時間<90 min時，心梗面積更小，心室重塑的發生率更低[22]。Choe等[2]研究發現，D2B時間、患者及早到達有PCI能力的醫院的時間(即SO-to-FMC時間)均為心梗后心室重塑的預測因素。FMC-to-B時間是在D2B時間的基礎上提出的，其進一步把急救從院內提前至院前。 2017年，歐洲心臟病學會(ESC)發布的《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》強調了將FMC-to-B控制在90 min內在整個救治體系中的重要性，即首次醫療接觸時間從患者初次就診心電圖確診為ST段抬高型心梗(STEMI)算起[11]。Loh等[23]研究顯示，FMC-to-B時間>90 min與30 d心衰再住院率呈正相關性。近年來，也有研究者提出將SO-to-FMC時間、STB時間納入救治體系[24]，D2B時間是醫務人員能夠掌控并盡力縮短的救治時間，而SO-to-FMC時間卻要受人群的地域分布、文化程度、就診意識等院外因素的影響[25]，在發展中國家尤為突出；因此，在縮短D2B時間的同時，我們更應重視SO-to-FMC時間和STB時間。這就要求醫務工作者向急性心梗患者積極開展相關健康教育，讓患者及時就醫，以更好地把握救治的黃金時間點。

2.3 冠脈微循環缺血再灌注損傷

冠脈微循環缺血再灌注損傷在心梗后心室重塑中也扮演著重要角色，其中涉及各種氧化應激、鈣超載、內皮素作用、NO釋放功能障礙，以及高能磷酸化合物缺乏等病理生理機制，最終導致心肌及其間質纖維化加重，心臟結構/功能改變。微血管缺血再灌注后出現的不可逆損傷，主要表現為微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)和心內膜出血(intramyocardial hemorrhag，IMH)兩種病理改變[20]。MVO在心臟磁共振釓增強顯影的早晚時相上表現為低信號區，提示心肌組織缺血，且往往在心梗發生后4～6 h出現；行PPCI后復查冠脈造影提示血流無灌注[26]。IMH與大面積心梗和MVO有關。心內膜出血后，由于含鐵血黃素沉積誘發出血區域的心肌組織發生慢性炎癥反應，心肌細胞愈合出現障礙，同時產生游離鐵催化氧自由基，加重了氧化應激反應。此外，心肌內出血可能加重梗死節段的收縮功能障礙，促進梗死范圍的擴大和心室擴張[27]。有注冊研究顯示，MVO和IMH均是影響心梗后心室重塑的獨立危險因素，且MVO組和IMH組患者的心衰住院率、心臟死亡等心血管不良事件的發生率均高于對照組[5,28]。因此，冠脈微循環障礙仍是心梗后臨床應進一步關注的焦點。

2.4 心梗后心室重塑的生物標志物

心梗后心室重塑這一病理過程也同樣涉及分子生物學水平的改變。近年來研究發現，人體血漿中的一些細胞因子、細胞外基質中某些酶的活性改變，可能與心室重塑有關[29]?；|金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)與金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是維持細胞外基質的一組酶，MMP的過度激活或TIMPs的失活都可能導致心肌細胞外基質中的膠原沉積，造成心肌纖維化，促進心室重塑。Garcia等[30]研究顯示，在STEMI患者中血管內皮生長因子-A(VEGF-A)水平與LVEF呈顯著負相關，且VEGF-A水平與肌鈣蛋白峰值均是MVO的獨立預測指標。此外，Dutka等[31]研究發現，多種類型的內源性單鏈非編碼小分子RNA(miRNA)可能通過不同通路參與了心肌纖維化及心室重塑。Bayoumi等[32]發現，在細胞體外培養的條件下，未表達miR-532的心肌內皮細胞向成纖維細胞表型的轉化(稱為“內皮-間充質轉換”)增多，從而加速了心室重塑的進展。另一項研究顯示，急性心?；颊叩难獫{miR-145濃度明顯低于非冠心病患者，這種特殊miRNA的濃度降低與B型鈉尿肽、肌鈣蛋白T濃度的顯著升高以及LVEF的降低有關[33]。然而，這些生物標志物對心梗后心室重塑的預測作用還有待進一步研究。

綜上所述，各種復雜的病理生理機制參與了心梗后的心室重塑。心梗后心室重塑的預測因素[34-36]可能包括① 心梗部位：室間隔后基底段梗死常累及乳頭肌，導致二尖瓣反流和心室前負荷增加，從而促進心室重構；② 合并心臟疾?。褐鲃用}瓣狹窄或高血壓可能增加心臟后負荷，促進心肌壁的肥厚重塑；③ 性別與年齡：女性發生心梗后心室重塑的比例高于男性，且50歲以上男性與65歲以上女性的心梗后心室重塑發生率也較高。

3 心梗后心室重塑的預防

臨床證據表明，梗死后重構可以避免，或在某些情況下得到逆轉[2]，這一過程被稱為反向重塑。目前，藥物聯合治療(ACEI/ARB+醛固酮拮抗劑)是預防心梗后心室重塑的首選策略，而心臟再同步化治療則是備選策略，但需要掌握適應證。最近的一項體外研究表明，一類新型的心臟纖維微支架PGS-PCL(由可降解聚酯材料合成，具有良好的生物降解性和生物相容性)植入心?；颊吆罂梢詾樾呐K提供機械支持；同時，結合再生醫學技術植入脫落干細胞，可促進心肌細胞的修復再生，明顯改善和維持心臟功能，從而預防心室擴張和室壁變薄[37]。此外，miRNA有望成為抗心室重塑的治療新靶點，但尚有諸多問題有待進一步探索。

4 展望

心梗后心室重塑是一種可使心臟功能惡化的不可逆的病理改變，也是導致心梗后患者出現癥狀性心衰的主要原因。盡管目前的治療已取得一定的進展，但與心梗后心室重塑相關的死亡率仍居高不下。這一過程可能涉及各種復雜的細胞分子學以及非生物學因素，因此，通過早期識別和臨床干預來預防心臟結構/功能惡化，成為診療的關鍵。醫務工作者必須加強隨訪意識，在預防疾病發展的同時，開展基礎與臨床研究，深入探索心梗后心室重塑所涉及的各種復雜的發病機制，積極采取相應的預防和治療措施。我們期望在不久的將來，有更多的治療靶點可供臨床醫師選擇，盡快實現個體化治療，從而避免乃至逆轉心室重塑的發生。