熱性驚厥發病機制的研究進展

章靜靜，鐘建民

(江西省兒童醫院神經內科，南昌 330006)

熱性驚厥(febrile seizure，FS)是嬰幼兒常見的急癥疾病之一，也是嬰幼兒驚厥最常見的原因。FS發生機制未被完全闡明，目前認為主要是由發熱、發育腦、遺傳易感性三方面因素相互作用所致。本文對發熱、炎癥反應、遺傳因素、離子通道、其他等方面的最新進展進行綜述，以期為FS的防治提供新的研究方向和治療靶點。

1 概述

根據2011年美國兒科學會(APP)標準[1]，熱性驚厥(febrile seizure，FS)的定義是發生于6個月至5歲嬰兒或兒童中，在發熱時(肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃)出現的驚厥發作，排除中樞神經系統感染和其他原因所致的驚厥，既往也無熱驚厥病史。FS的發病率為2%～5%，多發生于發熱后24～48 h 內。FS分為單純性FS和復雜性FS。單純性FS占70%～80%[2]，預后良好，但反復、長時間的發作卻可能導致不同程度的神經損傷。目前，已經證實FS與海馬損傷以及顳葉癲癇密切相關，也是某些特殊癲癇綜合征，特別是熱敏性癲癇如Dravet綜合征的早期表現，FS患兒最終有2%～7%的病例可轉變為癲癇[3]。

2 發病機制

2.1 發熱及感染

FS是指發熱引起的驚厥，其中發熱包含發熱程度(溫度高低)和是否感染發熱。FS發病機制的研究，主要依賴于動物試驗和臨床數據分析。目前FS的動物模型主要分為兩大類，一類是采用熱水浴或加熱室等物理的方法使大鼠體溫升高來誘導驚厥；另一類是使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或紅藻氨酸(kainic acid,KA)模擬感染引起發熱來誘導驚厥的模型。而這兩類動物模型分別證實了溫度及感染對發生FS的影響。FS的發生與呼吸性堿中毒有關，其可能的機制是隨著體溫的升高引起機體的過度通氣，導致CO2濃度降低而出現呼吸性堿中毒，呼吸性堿中毒又通過對鈣離子的調節等增加未成熟大腦皮質神經元的興奮性，從而誘發驚厥[4-5]。另外，BARRETT等[6]認為，迷走神經上瞬時受體電位香草酸亞型1(the heat-sensitive transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)的激活與FS產生的呼吸性堿中毒有關，TRPV1的激活可能增加未成熟嚙齒動物對FS的易感性。

另外，大量文獻[2，7-8]指出，感染是FS發病的主要誘因，大多數感染是以病毒感染為主，有些特異性感染所致的發熱，如人類皰疹病毒-6感染，可增加FS復發的風險。TANUMA等[9]通過對腦脊液氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥苷酸(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-OHdG)和乙酰-賴氨酸加合物(hexanoyl-lysine adduct,HEL)的研究發現，復雜性FS患者8-OHdG明顯高于對照組，應用氧自由基清除劑依達拉奉(edaravone)治療好轉后8-OHdG也明顯降低，提示感染后線粒體氧化應激可能參與FS的發病。宋彩麗[10]選取2015年1月至2017年1月接受治療的128例感染所致小兒FS，發現FS的常見病因有上呼吸道感染(66.4%)、病毒性腸炎(10.94%)、支氣管炎(9.38%)、肺炎(7.81%)、皰疹性咽峽炎(5.47%)等。

2.2 炎癥反應

作為發熱的內源性致熱源的炎癥因子日益受到學者的重視。IL-1、IL-6等炎癥因子與FS密切相關[11]。當機體感染時，外周血中的LPS可誘導促炎因子及抗炎因子的分泌，這些因子能激活環氧-2(cyclo-oxygen-ase,COX-2)，增加前列腺素E2的產生，誘導發熱。這些炎癥性因子同時也可在中樞神經系統產生，調節星形膠質細胞、小膠質細胞和大腦神經元的興奮性，影響突觸傳遞，促使驚厥的發生[12]。

1990年，HELMINEN等[13]首次報道FS患兒外周血IL-1β水平升高；隨后通過給14 d幼鼠注射低劑量的KA和LPS建立的小鼠FS模型研究也進一步證實大腦溫度的升高可促使周圍和中樞單核細胞合成IL-1β，使其水平升高，并發現敲除IL-1受體1型(IL-1R1)的小鼠更加耐受FS的發生[14]。KIM等[15]研究顯示,促炎因子IFN-γ、IL-6、IL-8和抗炎因子IL-10、IL-1Ra的血清水平在FS患兒中明顯增高；另外，與單純發熱組患兒對照，FS患兒血清IL-1Ra的水平更高，提示作為抗炎因子的IL-10、IL-1Ra可能在縮短驚厥發作持續時間或預防FS發作中發揮潛在作用，因此，這些因子可能成為日后預防FS的治療靶點。KWON等[16]通過Meta分析,顯示在4種不同炎癥因子(IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α)中，中樞IL-1β和血清IL-6水平與FS顯著相關。目前對于IL-4與熱性驚厥相關性的研究較少。HA等[17]研究顯示,血清TNF-α血清水平較對照組顯著升高，血清IL-4水平有所升高，可能與反復驚厥發作和血乳酸水平相關，支持假設TNF-α參與了FS的發病機制，IL-4被認為參與FS的發病機制。

2.3 遺傳

FS具有明顯的家族遺傳傾向，且存在多種遺傳模式，以常染色體顯性伴不完全外顯(大家系)占絕大多數、部分為多基因遺傳(小家系)。有一半的患兒有一級或二級親屬FS史，兄弟姐妹發生FS的概率為9%～22%，同卵雙胞胎較異卵雙胞胎更易同時發生FS[3]。部分FS患者無相關家族病史，屬于散發病例，還可能與環境因素有關。FS相關基因變異是FS發作的基本條件，但需要通過環境因素相互作用才會發病[8]。SAGHAZADEH等[18]經Meta分析發現,11個染色體位點(FEB1-11)與FS相關，而且以人群為基礎的聯合研究中，在41個被調查的基因中14個與FS有關，促炎癥細胞因子IL-1β研究是最多的，而且是FS的易感基因。另外，在調查的36個基因中由16個可能與癲癇和FS共同相關，其中SCN1A、IL-1β、CHRNA4和GABRG2是最常見的基因，隨著分子遺傳學的研究進展，越來越多的FS相關基因位點被發現[19]。抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)的變化是驚厥發生的原因之一，突變的GABAA受體已被證明具有溫度依賴性轉運特點，提示具有GABAA受體基因突變的患者更易于產生FS[20]。WANG等[21]發現，基因H3K27(免疫相關)，編碼二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4,DDP-4)，可通過甲基化水平來降低其表達從而達到增加DDP-4和IL-6的基因表達水平而對FS的發病產生影響。SUN等[22]的動物實驗證實，DDP-4基因可能為FS相關基因，并發現西他列汀(Sitagliptin，一種DDP-4的特殊酶抑制劑)可顯著降低IL-1β、TNF-α和IL-6的水平并減輕驚厥發作的嚴重程度。因此,DDP-4抑制劑可能是FS的一個可行的靶向治療選擇。FS與多種基因相關，而且與某些基因的多態性也密不可分，如IL-1、IL-4、IL-6基因等[12]。

2.4 離子通道

正常的離子通道功能是中樞神經系統興奮性調節的基礎，許多離子通道功能異常與FS相關。

2.4.1 電壓門控性鈉離子通道

VGSCs(voltage-gated sodium channels)是一類跨膜蛋白，能控制細胞的興奮性，主要影響動作電位的去極化。由1個ɑ亞基和1個或多個β亞基組成，α亞基有9種不同的異構體，由不同基因編碼(Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/CN11A)。β亞基有4種不同的異構體，分別由不同的基因編碼(β1/SCN1B、β2/SCN2B、β3/SCN3B、β4/SCN4B)，其中Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6位于中樞神經系統，其中SCN3A僅在胎兒神經組織中表達[23-25]。2017年，我國郭嘉誠等[26]發現,SCN1A基因突變與家族性FS的發病有關，電壓門控鈉離子通道ɑ亞基電壓感受器(S4)及離子通道孔道(S5-S6)外區突變可能是引起表型相對較輕的單純性FS的重要原因。THOMAS等[27]研究顯示，發熱可以使位于小鼠海馬和皮層神經元軸突起始段的Nav1.2門控速率和負激活增加，神經元的興奮性增高，導致FS的發生。另外SCN3A基因與SCN1A及SCN2A的位置相近，亞細胞定位于神經元的胞體和樹突，但是目前SCN3A突變是否與熱性驚厥相關仍有爭議[28-29]。

2.4.2 電壓門控性鉀通道(Kv)

Kv的跨膜區由S1—S6跨膜肽段組成，每個跨膜肽段代表1個α亞單位，之間是通過非共價鍵連接成通道。KCNQ屬于Kv家族，家族中有5個成員(KCNQ1-5)，其中KCNQ2-5在中樞神經系統高表達[24-25]。KCNQ2和KCNQ3的基因分別編碼Kv7.2和Kv7.3,有研究顯示其突變可引起M電流的改變，M電流可調節中樞神經系統的電興奮性，可引起家族性的新生兒驚厥，同時研究進一步探尋KCNQ2的多態性是否能成為預示FS易感性的標志，結果卻是否定的[30]。由于Kv與中樞神經系統電活動之間存在密切聯系，對Kv的研究將有助進一步深入認識FS和離子通道病之間的關系。

2.4.3 鈣離子通道

RADZICKI等[31]通過動物模型發現，L型Ca2+通道Cav1.2與熱敏相關，且使用其抑制劑尼莫地平可以降低大鼠FS發作的頻率和持續時間，從而提出FS干預的新方向。

2.5 其他

有研究[32]顯示,有些疫苗如麻腮風、百白破、13價肺炎鏈球菌聯合疫苗等可能會增加FS的風險，其原因可能是接種后引起發熱，而導致驚厥，而非直接對大腦有所影響。FS原則上無預防接種禁忌，疫苗接種可明顯降低相關傳染病的發生率及病死率，但是患有遺傳性癲癇綜合征的兒童容易癲癇發作，這些兒童應避免接種某些疫苗[29]。還有研究[33-34]認為，微量元素(鐵、鋅、鎂)缺乏及胚胎期和圍生期異常與FS的發生相關。

3 展望

近年來關于FS發病機制的相關研究，有了新的認識，為進一步揭示FS的發生提供了新的思路和線索。但因為FS的發病因素復雜，有些因素尚缺乏直接證據，有待今后更加深入的研究。