心房顫動發病機制和維持機制的研究進展

谷祥婷，黃銳

心房顫動是臨床上常見的心律失常類型之一，近年來全球心房顫動發病率逐年上升［1］。2016年歐洲心臟學會頒布的《心房顫動治療指南》中將心房顫動分為初發心房顫動、陣發性心房顫動、持續性心房顫動、長程持續性心房顫動和永久性心房顫動［2］，并且心房顫動導致的缺血性腦卒中及循環栓塞事件的風險明顯高于正常人，而心房顫動合并其他心血管疾病導致的病死率也呈上升趨勢［3］。有研究顯示，糖尿病、心力衰竭、冠心病、高血壓等均可以造成心房纖維化、炎性反應、心臟血管重構、離子通道異常等病理改變，同時也導致血液高凝狀態，最終發生心房顫動［4］。但目前對于心房顫動發生的具體發病機制仍在探索之中，本文主要綜述了心房顫動的發病機制和維持機制，為心房顫動臨床治療提供新思路。

1 心房顫動的發病機制

目前尚未有一種電生理機制明確說明心房顫動的發生原因，肺靜脈觸發的異常電活動被認為是心房顫動發生最主要的機制之一，其指在心房和肺靜脈或者是心房的其他部位存在異常興奮細胞，可以自發產生快速沖動，傳入心房從而觸發心房顫動［5］。此外，研究表明，心房重構、結構重構、收縮重構、炎性反應、基因學、自主神經及心外膜脂肪浸潤均與心房顫動的發生有關［6］。

1.1 心房重構、結構重構和收縮重構 心房重構指在心房顫動進展中心房原有的組織學特征和電生理學特征發生一定改變，是維持心房顫動或導致心房顫動復發的重要機制。心房重構早期是以心肌細胞膜表面離子通道改變為特征，導致心房有效不應期縮短、動作電位傳導速度減慢等［6-7］。心肌細胞膜表面主要存在的離子如下［7-8］：（1）鈉離子流（INa），分為動作電位0期的快Na和平臺期的慢Na；（2）延遲整流鉀離子流（IKs），主要是心肌復極的主要電流；（3）瞬時向外鉀離子流（Ito）；（4）L型鈣離子流（ICa-L），是平臺期主要的內向離子流。在心房重構時，快Na失活減慢、IKs和Ito以及ICa-L密度減小，使心肌正常生理結構打亂，進而形成心房顫動。

心房顫動后期主要表現為心房纖維化、心肌細胞凋亡等一系列心房結構重構［9］，主要是多種因素導致心肌細胞中內質網、線粒體等細胞器的結構、形態及數量等發生改變，同時心肌間質細胞纖維化改變和心肌細胞超微結構改變導致心房結構破壞，進而改變心房體積及心房壁厚度，最終使心房顫動發生。一項對運動員的追蹤調查發現，心房增大、纖維化傾向、迷走神經緊張和基因型分布導致了不良的心房重構［10］。且最新研究發現，心房收縮重構在心房顫動的發生中也起一定作用［11］。

1.2 炎性反應 大量研究顯示，炎性反應與心房顫動發生及維持有關［12-14］。在心臟組織和體循環中免疫細胞和蛋白質浸潤介導的炎性反應與心房顫動相關，且心臟組織或體循環中的炎性反應可預測心房顫動的發病和心房顫動消融術后的復發［15］。但炎性反應與心房顫動發生的關系仍不完全明確，目前主要傾向于以下4種機制：（1）炎性遞質可改變心房電生理和結構底物，調節鈣穩態和連接蛋白，影響心房電傳導，從而引發心房顫動［16］。但HORJEN等［17］研究發現，超敏肌鈣蛋白I（high-sensitivity troponin I，hs-TnI）與持續性心房顫動心肌細胞壁張力、炎性反應和止血的生物標志物相關性較弱，同時hs-TnI與心房顫動標志物之間缺乏強相關性。（2）炎癥通路介導的成纖維細胞、轉化生長因子β和基質金屬蛋白酶的纖維化過程可能使心房結構重構，從而導致心房顫動發生，如WU等［18］研究顯示，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎性反應急性期分泌的蛋白，可與心肌細胞膜表面的磷脂酰膽堿結合而影響Na+-Ca2+交換，進而影響心臟電生理重構，導致心房顫動發生。（3）炎性反應會產生大量活性氧化物、自由基等導致機體內原本氧化系統與抗氧化系統失衡，損傷心肌細胞甚至整個心血管系統，其中失衡的氧化系統會使正常心肌細胞膜脂質、蛋白質、DNA等破壞，而破壞的產物會釋放到血液中，又進一步激活炎性反應，進而使心臟電活動紊亂，誘發心房顫動［19］。最新研究顯示，以牙周炎為主的慢性炎性反應是心房顫動發生的獨立危險因素［20］；ZHANG等［21］提出新型全身炎癥評分（systemic inflammation score，SIS）可進一步預測心房顫動發生。（4）腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）所產生的代謝產物可能會增加局部組織炎性反應，干擾自主神經，進而使心房肌細胞纖維化，同時血清醛固酮濃度還會影響心肌細胞外K+濃度，促發心律失常。而血清中尿酸水平升高不僅會導致心肌細胞功能紊亂、影響心肌細胞正常傳導，還會刺激RAAS，進一步損傷心肌細胞而誘發心房顫動。

1.3 基因學 1943年WOLFF首次提出了心房顫動家族聚集現象；1997年首次發現10q22-q24基因位點與心房顫動相關，之后研究發現了多種與心房顫動發生和維持相關的基因位點［22］：（1）電活動異常：KCNQ1是一個電壓門控鉀通道，在心臟動作電位的再極化中起關鍵作用，當其受到抑制時動作電位間隔延長，進一步導致心肌動作電位發生絮亂，進而影響心肌電活動。有研究顯示，兩個KCNQ1增益將導致心房顫動遺傳形式的功能突變，KCNE1可介導孔隙移動和電壓傳感器孔隙耦合的變化，進而減緩IKs失活，為心房顫動治療提供了關鍵一步［23-24］。（2）心臟的發育狀況：Cx40基因和Cx37基因的遺傳變異將影響心肌細胞的表達或其功能，進而導致心律失常，且有研究證實，Cx40基因的多態性與心房顫動相關［25-26］。（3）心肌炎性反應、纖維化：有研究發現，左心房中MYH6基因和MYH7基因會導致心肌收縮功能降低，導致心房顫動發生［27］。一項全基因組關聯研究（genomewide association study，GWAS）發現，MYH6基因和NKX2-5基因過度表達會引起嚴重的心臟缺陷，而MYH7、PKP2、SSPN及SGCA基因可嚴重影響心臟收縮功能中條紋肌功能的完整性［26］。

近期研究顯示，約有20多種調控基因與心房顫動的發生和維持相關［28-30］，主要機制可能是調控基因能夠改變心肌細胞膜表面的離子通道，使心房電生理發生改變，導致心房顫動發生，如miRNA-1在心房顫動患者中主要通過影響Na+-Ca2+交換而促進心房重構［31］；miRNA-26可調控左心房細胞中內向整流鉀離子流的密度，從而影響心房顫動患者心房重構［32］；miRNA-133主要在肌肉組織中特異性表達，通過延長QT間期而影響心房顫動的發生［33］。

1.4 自主神經 自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）主要分布在心臟，其功能失衡會導致心房顫動［34］，主要原因可能是ANS通過釋放神經遞質而調節心臟細胞離子的通透性，影響心房不應期并參與心房重構等多個方面［35］。但也有研究顯示，脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS）可通過抑制自主神經重構而抑制心房顫動［36］，可能是因為神經干預可減少自主神經支配或流出，進而減少自發或誘發的房性心律失常［37-38］，基于此，臨床上現多用神經節叢消融、腎去交感神經、頸迷走神經刺激、壓力反射刺激和皮膚刺激等方法控制心房顫動［38-40］。

1.5 心外膜脂肪浸潤 心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是一種具有內分泌和炎癥雙重功能的生物活性組織，既可調節鄰近器官新陳代謝，也可產生細胞因子。研究顯示，EAT的厚度與心房顫動發生和嚴重程度有關［12，41］，主要原因可能包括以下兩個方面：（1）脂肪細胞浸潤：心房心外膜的重塑使心肌結構重塑，而脂肪組織的浸潤可導致周圍血管損傷，使冠狀動脈微循環惡化，降低心房舒張功能，促使心房結構逐漸發生改變，心外膜的纖維脂肪浸潤導致心房肌功能紊亂，最終導致心房顫動發生發展［42-43］。（2）炎癥和旁分泌效應：EAT是脂肪因子、炎性細胞因子或氧化反應物的主要來源，其可促進心房心肌的纖維化和重塑［44］。但有學者認為，EAT可能與其在肺靜脈口處支配的豐富神經有關［45］，且EAT是陣發性心房顫動以及持續性心房顫動的獨立危險因素［46］。

2 心房顫動的維持機制

目前，關于心房顫動維持機制的學說主要有以下4種：（1）多發性子波折返學說：心房顫動發生時，心房內存在多個高頻折返波所產生的子波相互碰撞、融合，不斷地形成新波，從而產生所謂“心房顫動導致心房顫動”［47］。（2）局灶觸發學說：心房顫動觸發時存在一些異常激動區域，其以放射狀向四周傳導，但周圍組織因傳導的不均一性和各相異性而不能產生與驅動灶1∶1的傳導，進而導致心房顫動發生［48］。（3）轉子學說：轉子學說指心房顫動時，可能有多個折返，但僅有一個主導折返環，以轉子形式傳導，其他折返成為子轉子，主導轉子與子轉子在傳播過程中碰撞形成顫動［49］。在此基礎上有研究發現，心房顫動的轉子在較長的時間周期內“擺動”映射，但在穩定區域內保持上千個周期；相反，發散的活動以螺旋波與顫動環境紊亂和碰撞為主［50］。（4）心房顫動巢學說：心房顫動巢位于左心房頂部、左心房間隔、肺靜脈前庭、左后壁、上腔靜脈與右心房連接處、右心房前壁、右心房側壁和右心房間隔，心房顫動巢與微折返、鄰近心肌束相互作用，進而觸發心房顫動［51］，最新研究顯示，左心房心外膜脂肪的區域分布與心房顫動巢中高頻表現的心房基底之間有密切關系［45］。

3 小結

研究顯示，工作壓力增大［52］、低睪酮水平［53］和長期蛋白尿［54］等均與心房顫動的發生和維持存在一定關聯，但心房顫動發病機制尚未完全明確，且心房顫動發病率和復發率居高不下，同時伴有不良預后，因此盡早明確心房顫動的發病機制顯得尤為重要。而心房重構、結構重構、收縮重構、炎性反應、基因學、自主神經、心外膜脂肪浸潤均與心房顫動的發生存在一定相關性，為臨床進一步探索心房顫動的發病機制提供了理論依據，同時也為發現更好治療心房顫動的方法提供新思路。