抗表皮生長因子受體治療在晚期結直腸癌維持治療中的研究進展

鄒佳運, 王 穎

(中國醫科大學附屬盛京醫院 腫瘤內科, 遼寧 沈陽, 110000)

在中國，結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發病率占男性惡性腫瘤中第5位，女性第4位，每年因結直腸癌死亡的患者約19.10萬人[1]。目前，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣與奧沙利鉑(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)或上述3種藥物(FOLFOXIRI)為基礎的化療方案聯合抗血管內皮生長因子抗體(貝伐珠單抗)或抗表皮生長因子受體(EGFR)抗體(西妥昔單抗或帕尼單抗)用于不可切除、晚期或復發轉移性結直腸癌的一線治療取得了較好療效[2]。大多數轉移性結直腸癌(mCRC)無法治愈，其治療目標是延長患者生存期并改善其生活質量。臨床數據[3]顯示，晚期結直腸癌(ACRC)中僅有少部分患者能夠持續應用一線化療方案直至疾病進展，絕大多數患者在治療過程中化療強度有減弱甚至化療中斷。基于奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案累積的神經毒性(奧沙利鉑)或慢性腹瀉(伊立替康)可導致患者的治療中斷，并對其生活質量產生負面影響，故采用維持治療的策略便顯得尤為重要[4]。針對這些問題，一些研究[5-6]提出了間斷治療和/或維持治療的策略，其可以降低治療強度或縮短治療持續時間，同時并不明顯降低臨床療效。關于生物制劑靶向治療方面，Ⅲ期臨床試驗[7-8]已經證實基于貝伐珠單抗的維持治療可用于疾病的長期控制，且毒副作用可以耐受。

抗EGFR治療包括抗EGFR單克隆抗體和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI), 前者包括西妥昔單抗、帕尼單抗，已經證實對RAS基因野生型mCRC治療有效[9-10]。后者如厄洛替尼用于ACRC的研究較少，一項Ⅱ期臨床試驗[11]表明ACRC對于厄洛替尼聯合化療時的毒副反應耐受有限，治療效果仍待進一步探索。抗EGFR治療能否用于一線治療后的維持治療，一直困擾著臨床醫生，目前的前瞻性臨床試驗數據尚未得出可靠結論，現將抗EGFR維持治療的最新研究進展綜述如下。

1 抗EGFR單克隆抗體維持治療在全RAS基因野生型晚期結直腸癌的研究

2012年歐洲發表的一項NORDIC 7研究, A組持續給予北歐氟尿嘧啶/亞葉酸與奧沙利鉑(FLOX)方案, B組在北歐FLOX方案基礎上聯合西妥昔單抗持續治療, C組在北歐FLOX方案基礎上聯合西妥昔單抗治療，其中給予北歐FLOX治療8周期后疾病緩解或穩定的持續接受西妥昔單抗維持治療, 3組的無進展生存期(PFS)和總生存時間(OS)無顯著差異[12]。2017年數據分析[13]顯示，對于RAS基因野生型mCRC, C組采用西妥昔單抗維持治療與A組持續化療的PFS相似，表明西妥昔單抗單藥維持治療的有效性，可作為替代持續化療的另一種治療手段。同樣NORDIC 7.5研究也是針對KRAS基因野生型mCRC使用FLOX聯合雙周西妥昔單抗方案化療8周期后西妥昔單抗維持治療的研究，結果顯示緩解率(RR)為62.0%, PFS為8.0個月, OS為23.2個月，雙周西妥昔單抗維持治療的不良反應可控，能夠延長無化療間隔期[14]。

一項Ⅱ期COIN-B研究[15]顯示，對于KRAS基因野生型的ACRC, 一線FOLFOX化療聯合西妥昔單抗誘導治療12周后序貫西妥昔單抗維持治療與停藥觀察相比能夠延長PFS和OS, 提高24周的疾病控制率，延長無化療間期。同樣，另一項Ⅱ期MACRO-2研究[16]中，采用FOLFOX聯合西妥昔單抗治療8周期后，一組繼續化療聯合西妥昔單抗治療，另一組予以西妥昔單抗維持治療直至疾病進展，對于KRAS基因野生型ACRC，西妥昔單抗維持治療組的9個月PFS(主要研究終點)和OS并不差于化療聯合靶向治療組。

2017年1月召開的美國臨床腫瘤學會-胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)上，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤中心袁響林教授及其團隊做了一項評估卡培他濱聯合西妥昔單抗在ACRC維持治療中的療效及安全性相關研究，結果發現這種方案一線治療全RAS基因野生型ACRC的中位PFS達到16.7個月，療效顯著且耐受性較好。袁響林教授的最終研究結果還有待進一步在大樣本多中心的臨床試驗中驗證。

SAPPHIRE是日本的一項Ⅱ期臨床研究[17], 入組全RAS基因野生型的mCRC, 接受6個周期的mFOLFOX6方案聯合帕尼單抗治療后，隨機分成繼續原方案維持治療和5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-Fu/LV)聯合帕尼單抗維持治療，主要研究終點是9個月的PFS, 結果顯示9個月的PFS率分別為45%、47%。

MACBETH是一項Ⅱ期研究，該研究入組RAS/BRAF基因野生型的mCRC, 均接受4個月的FOLFOXIRI聯合西妥昔單抗誘導治療，后隨機分成西妥昔單抗維持治療組和貝伐珠單抗維持治療組，西妥昔單抗維持治療組的中位PFS為10.1個月, OS為33.2個月[18]。另一個正在進行的Ⅲ期TRIPLETE研究其誘導化療一組采用FOLOFOXIRI聯合帕尼單抗，另一組采用FOLFOX聯合帕尼單抗, 2組的維持治療均使用5-Fu/LV聯合帕尼單抗，顯示出其維持治療的可行性[19]。

PRIME和PEAK試驗旨在評估全RAS基因野生型ACRC停用奧沙利鉑后基于帕尼單抗維持治療的有效性和毒性。接受帕尼單抗聯合5-Fu/LV維持治療與接受5-Fu/LV或5-Fu/LV聯合貝伐珠單抗維持治療的患者相比，無論是從隨機分組還是停用奧沙利鉑開始，維持治療中含有帕尼單抗時的中位OS和中位PFS均顯著延長，且毒副作用可以耐受[20]。帕尼單抗聯合5-Fu/LV維持治療的作用也被相關研究所證實, VALENTINO研究[21]最近顯示，對于不可切除的RAS基因野生型的ACRC在FOLFOX4聯合帕尼單抗誘導治療8個周期后，單獨使用帕尼單抗維持治療的療效差于5-Fu/LV聯合帕尼單抗維持治療，而PanaMa優效性研究同樣采用上述誘導化療，進一步對比5-Fu/LV聯合帕尼單抗和單獨5-Fu/LV維持治療的療效，在目前的分析中，帕尼單抗聯合5-Fu/LV維持治療與更高的中位OS和PFS率相關。

2 小分子EGFR TKI維持治療在晚期結直腸癌的研究

北歐一個Ⅲ期研究[22]共入組249例ACRC患者，經雙藥化療聯合貝伐珠單抗誘導治療18周后，將無疾病進展的患者隨機分成2組, A組采用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼維持治療, B組采用貝伐珠單抗單藥維持治療，結果顯示A組中位PFS為5.7個月, B組為4.2個月(P>0.05)。入組人群從誘導化療開始時的OS為26.7個月, 2組無顯著差異，且A組的毒副作用明顯大于B組，因此還有待進一步的大樣本研究以選擇出能夠從厄洛替尼維持治療中獲益的人群。

GERCOR DREAM是另一項Ⅲ期臨床試驗，入組了700例ACRC患者，在一線化療聯合貝伐珠單抗誘導治療后，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼維持治療組的PFS改善顯著，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼維持治療組的中位OS為24.9個月，而貝伐珠單抗組為22.1個月(P<0.05), 盡管聯合維持治療組的3～4級毒副作用有所增加，但卻沒有影響到患者的健康相關生活質量(HRQOL), 貝伐珠單抗聯合厄洛替尼或許能成為一種非化療維持治療的新選擇[23]。

3 抗EGFR維持治療存在的問題和解決策略

抗EGFR單克隆抗體治療的副作用主要與皮膚反應有關，且該副作用可能導致劑量限制性毒性。皮膚副反應主要為毛囊炎或痤瘡樣皮疹，其他少見的有皮膚干燥或甲溝炎等，目前建議采用四環素、潤膚劑和光保護措施等進行預防性治療[24]。目前還沒有明確抗EGFR維持治療的持續時間以獲得最優的臨床效益，除上述的皮膚毒性反應限制抗EGFR單克隆抗體的長時間使用外, RAS基因及其他少見基因出現突變可能與抗EGFR治療的獲得性耐藥相關[25-26]。EFGR下游的信號通路(RAS等)或EGFR胞外域出現突變可能使之前對抗EGFR治療有效的患者出現獲得性耐藥，故在治療期間持續監測患者的EGFR狀態尤為重要[25-26]。在維持治療開始之前或過程中，采用循環腫瘤DNA(ctDNA)液體活檢或組織活檢監測RAS及其他基因突變狀態有助于篩選出最可能從抗EGFR治療中獲益的人群。有研究[26]表明，抗EGFR治療的有效性很短暫，持續時間很少超過12個月，之后便會發生獲得性耐藥。異種移植模型和細胞系實驗表明抗EGFR聯合MEK抑制劑能夠延緩或逆轉抗EGFR治療的原發性或獲得性耐藥[25, 27]，目前正在臨床試驗中進一步探索(NCT03087071)。另有研究[28]發現，停用抗EGFR治療后，通過監測ctDNA發現RAS基因突變和EGFR突變克隆呈指數衰減，提示當使用抗EGFR治療進展后，間隔的使用時間可能為10～15個月。因而，抗EGFR治療可能需要采用“打打停停”的策略，以獲得最大效益。

4 結語與展望

MACRO及CAIRO3等Ⅲ期臨床研究奠定了貝伐珠單抗在ACRC維持治療中的地位。抗EGFR同樣可用于ACRC的維持治療。小分子EGFR TKI用于ACRC維持治療的臨床證據少，維持治療中EGFR TKI的加入在增加毒副作用的同時也加重了患者的經濟負擔，既往研究結果顯示其臨床獲益并不肯定，目前不常規推薦使用。抗EGFR單克隆抗體維持治療的有效性在先前的一些Ⅱ期臨床研究中被證實，可作為ACRC患者的維持治療方案，但數據絕大部分來自于西方人群，因此還需要進一步在大樣本(納入更多亞洲人群)、前瞻性研究中加以驗證。在臨床實踐中，很多患者已經采用抗EGFR單克隆抗體聯合化療或者抗EGFR單克隆抗體單藥維持治療的策略，而將來大樣本的回顧性分析結果也會用以指導臨床決策，抗EGFR治療后最優的維持治療方案仍需要進一步探索。