慢性復發性多病灶性骨髓炎的研究進展

張祥洪，朱娜，彭偉秋，劉儻

(1.廣西科技大學附屬柳州市人民醫院骨科，廣西 柳州 545006；2.中南大學湘雅二醫院，湖南 長沙 410011；3.柳州市疾病預防控制中心，廣西 柳州 545006)

慢性復發性多病灶性骨髓炎(Chronic recurrent multiple osteomyelitis，CRMO)，又名慢性非細菌性骨髓炎(Chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO)，是一種罕見的自身炎癥失調性疾病，具有疼痛反復發作與緩解的病程特征，該疼痛與無菌性骨骼炎癥相關。流行病學調查研究顯示該病的發病率為1/1 000 000～2/1 000 000[1]，雙下肢長骨為其好發部位，脊椎骨、鎖骨、顱骨等也常會涉及。Giedion等[2]于1972年首次描述了四位患有亞急性或慢性骨髓炎的病例，這四位患者的病灶均為多發、對稱分布，且多靠近長骨的生長板。隨后有學者也描述了表現相似的病例，并予以“慢性復發性多病灶性骨髓炎”這一診斷術語[3]。CRMO疾病目前歸屬于以慢性非感染性骨髓炎為特征的疾病群組，該疾病群組還包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨髓炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteomyelitis，SAPHO)綜合征[4-6]，馬吉德綜合征、白細胞介素-1受體拮抗劑缺乏以及家族性巨頜癥等。任何年齡段均可發生SAPHO綜合征，而常表現為反復發作和緩解，且女性發病率稍高于男性[7]。因為SAPHO綜合征的臨床表現各異，所以該疾病的診斷較為困難，而該病一經確診，則需長期隨訪以防止并發癥的發生，但有研究結果表明SAPHO綜合征的預后一般較好[8]。學者們到目前為止仍不能確定CRMO和SAPHO綜合征是否是同一疾病在不同發病年齡階段的不同表現形式或是否是同一疾病不同臨床表現的不同結局[9]。本文對CRMO的臨床特征、影像學檢查特點、發病機理、疾病預后、疾病分類以及診斷和處理等方面進行了綜述。

1 CRMO的發病機理

國內外學者對于CRMO疾病的發病機理至今尚未徹底研究清楚，因而該疾病的分類一直是比較模糊的。一些學者們認為慢性感染病原體是CRMO疾病的病因，可是通過不斷的努力，甚至應用目前最新的分子生物學技術，都未能從患者血液或者感染病灶中分離出病原菌[10-11]，因此病原菌是該病的發病機制似乎已經不成立，之前有學者報道分離出的葡萄球菌可能是培養標本污染所致。此外，抗菌藥物不能改善CRMO患者的臨床癥狀，而非甾體消炎藥物卻能提高CRMO患者的生活質量也支持了這一觀點[12]。最新研究發現的“痤瘡丙酸桿菌是SAPHO綜合征的致病菌[13]”證據再次激發了學者們對病原菌感染是導致CRMO疾病發病機制的探索。因此人們對感染在CRMO疾病的發病機制中是否發揮重要作用仍沒有一致意見，還需要進一步的研究探討。

有學者認為自身免疫系統失調是CRMO疾病的發病機制，他們認為微生物的異種抗原能夠促發機體自身免疫系統的失調，進而導致CRMO疾病的發生。有研究表明犬的骨營養不良性骨肥大是接種疫苗后引發的，這一發現也支持了這一觀點[14]。雖然在CRMO患者中能發掘自身抗體，但是自身抗體的效價不高且均無特異性。有學者認為應該將CRMO疾病歸屬于脊椎關節病組，但是大量數據顯示CRMO疾病與人類白細胞抗原B27(human leukocyte antigen，HLA-B27)之間沒有相應的關聯[15]。因堿性磷酸酶減少的患者能夠發展為與CRMO疾病相似的骨骼炎癥，故而也有學者認為新陳代謝異常可能是CRMO疾病的病因[16]。有學者在2008年報道了1例CRMO患者，而且發現該患者在3.5年后患有B細胞淋巴瘤，所以他們猜想CRMO與骨B細胞淋巴瘤存在著某種關聯[17]。因為具有炎癥的自發侵襲、缺乏高效價的自身抗體和自身免疫性T細胞、早期病灶組織中以中性粒細胞滲入為主以及數據顯示該疾病的遺傳易感性等特征，有學者們認為CRMO疾病是自身炎癥性疾病家族的成員[18]。

同時也有動物實驗研究表明CRMO可能是遺傳性疾病，而且他們認為是單基因缺陷導致[15]，另一研究結果報道小數據隊列研究表明CRMO疾病的遺傳易感基因可能位于18號染色體的q21.3～q22部位[19]，然而與CRMO疾病相關的具體基因還需要進一步的探索研究。到目前為止尚沒有足夠的數據結果表明CRMO是單基因疾病，因而研究者們為了透徹了解CRMO的發病機理，需要更加深入地探索細胞信號通路、細胞因子的產生過程與差異分子機制等的研究。最新實驗研究表明ERK1/ERK3信號通路是CRMO疾病發病機制中的重要中心環節，腫瘤壞死因子-α/白細胞介素-10的比例失調可以解釋腫瘤壞死因子-α拮抗劑藥物對CRMO患者的臨床療效[9]。總之，CRMO的發病機理還需要更深一步的研究。

2 CRMO的診斷

由于目前國內外尚無CRMO的特異性診斷指標，所以該病的診斷仍依賴于多項陽性和陰性結果的綜合分析。雖然有眾多經驗告訴我們一些特殊的臨床特征暗示著該病的可能，如骨骼多病灶的反復疼痛、病灶對稱分布等，然而感染性骨髓炎、良/惡性骨腫瘤、朗格漢斯細胞增生癥等是其主要的鑒別診斷，只有逐步進行鑒別排除，才能最后得出CRMO疾病的診斷。

2.1 主要臨床表現 CRMO的初次發病平均年齡常在10歲左右，流行病學調查顯示女性的發病率高于男性，而且調查結果顯示從該疾病的初發癥狀到確診為CRMO疾病時的平均時間約為18個月[20]。有文獻報道CRMO常表現為反復發作的隱性多部位骨骼疼痛和局限性壓痛，疼痛夜間加劇；病灶局部可能會有腫脹和發熱，但是常無明顯的陽性體格檢查，其臨床癥狀反復發作，新的病灶可能發生在原病灶的部位，也可能以新的病灶出現，伴隨癥狀有低熱、體重減輕，關節外的常見臨床表現包括牛皮癬、掌跖膿皰病、克羅恩病、痤瘡等。CRMO疾病常表現為多病灶發病[4]，有研究表明有1例患者在同一時間出現20多個病灶，一般起病初時平均累及2個病灶，隨著疾病的進展將累及平均3.5個病灶[20]。盡管CRMO疾病常表現為對稱的多病灶受累，但有研究表明某些確診為CRMO的患者卻是單病灶受累[10]。雖然幾乎所有的骨骼均可受累，但是CRMO疾病好發于雙下肢長骨的干骺端，脊椎、鎖骨、顱骨、肋骨、胸骨等也會累及[21]，回顧性的調查結果顯示累及脊柱的CRMO約占該疾病的4%～30%[20]，其中胸椎最易受累，累及脊柱的患者常可能發展為脊柱壓縮性骨折、脊椎塌陷，進而發展成脊柱后凸、脊柱側凸和脊髓壓迫性損傷等。雖然學者們一致認為CRMO是一種良性疾患，可大量數據顯示即使以最優化管理方案治療也有高達50%的患者殘留后遺癥損害，這些后遺癥主要包括慢性疼痛、骨骼畸形以及肢體不等長等，軀體畸形的表現將會對患者的精神心理產生負面影響，因而有文獻報道明顯的鎖骨、下頜骨畸形時需要通過整形外科手術改善患者的外觀。

2.2 實驗室輔助檢查 國內外至今尚無診斷CRMO特異性的實驗室診斷指標，所以實驗室檢查結果不能確診和監測CRMO疾病的病程和療效。有學者報道約2/3的CRMO患者會有輕微的白細胞計數、血沉、C反應蛋白和纖維蛋白原的升高，腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6在CRMO患者中也會稍有增高，這些指標提示機體呈炎癥狀態，但是都缺乏診斷特異性[20]。血液或病灶的細菌培養一般能鑒別培養出感染性疾病的病原菌，有助于疾病的診斷，同時學者們高度建議血液和病灶組織的細菌培養應該包括布氏桿菌、分支桿菌、支原體、衣原體以及真菌等病原體的鑒別培養。

2.3 影像學輔助檢查 影像學檢查資料是CRMO疾病診斷必不可少的部分，而全身磁共振檢查(whole body-magnetic resonance imaging，WB-MRI)不僅可以為CRMO的診斷提供更多輔助診斷信息，而且無放射性核素損傷使得WB-MRI能更好的適用于CRMO疾病的監測和治療療效的觀察[22]。X線檢查是我們臨床常用于診斷源自骨骼疼痛的一線影像學輔助檢查，CRMO疾病的最初X線改變可能僅位于靠近生長板的干骺端，然而在該病的初期X線表現幾乎都正常，病灶逐步呈溶骨樣或混合樣改變，通常無骨膜反應。有學者研究顯示CRMO疾病的臨床影像學檢查常呈多樣性，有些病灶突破骨皮質或者骨膜，這樣通常會被誤診為惡性腫瘤，尤其是疾病以單病灶發病時[15]。在診斷CRMO疾病時，X線輔助檢查常需排除的主要鑒別診斷包括感染性骨髓炎、骨樣骨瘤、成骨細胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、轉移瘤、淋巴瘤和朗格漢斯細胞增多癥等，影像學醫務工作者需有扎實的影像學基礎知識才能排除這些主要的鑒別診斷。在識別無癥狀的CRMO疾病時，放射性核素骨顯像常是優先選擇的檢查方法，但是大量放射性核素損傷限制了放射性核素骨顯像檢查技術的臨床應用[23]。炎性組織因局部水腫在MRI檢查時通常表現為T1序列低信號和T2序列高信號。WB-MRI是發現CRMO病變組織的敏感輔助檢查技術，它可以同時發現全身骨骼解剖和周圍組織異常，而且平均每次WB-MRI檢查只需要45min，患者一般不需要使用鎮靜劑，然而在某些研究中心，由于技術的不成熟、患者年齡太小需要使用鎮靜劑以及WB-MRI檢查的高成本限制了該檢查的臨床使用[24]。

綜上所述，CRMO的早期病變組織很難通過X射線檢查發覺，但是可以通過放射性核素骨顯像的高吸收特征發現或者應用MRI檢查可以發現CRMO疾病的骨骼病灶改變和周圍組織的水腫，這樣可為疾病的診斷和鑒別診斷提供有用的信息資源。

2.4 病理組織學檢查特征 手術開窗刮除或影像導航技術協助下的骨組織病理檢查是診斷CRMO疾病的重要輔助方法之一，特別是當患者是單病灶且臨床癥狀和影像學輔助檢查結果都高度懷疑為其他疾病如惡性骨腫瘤診斷時。如果CRMO患者的病灶為多發病灶、且對稱分布，這種破壞性侵入的骨組織病理檢查不但失去了其使用價值，而且會給患者帶來不必要的損傷和多余的經濟負擔。影像學檢查技術能夠為骨組織病理學檢查提供正確的病灶區域選擇，進而提高骨組織病理檢查的準確性，但是行完整病灶切除的病理學檢查是不可取的，這樣可能造成不必要的傷口瘢痕形成甚至導致功能障礙，再者多病灶的CRMO患者不可能進行所有病灶的穿刺檢查。有文獻報道CRMO病灶骨組織病理學檢查的表現常是非特異性的骨炎，病變初期的骨組織病理學檢查呈骨質溶解、中性粒細胞和單核巨噬細胞的侵入為主，晚期骨組織病理學檢查特征是反應性的骨形成、骨硬化和骨骼增生肥大以及淋巴細胞滲入為主[25]。急性、亞急性、慢性病變部位的骨組織病理組織檢查可能表現各異，而多發病灶的CRMO患者可能同時具有不同特征的骨組織病理學檢查，因此研究者們應該予以重視。

2.5 用于診斷的一種分值法則 Jansson等[26]通過回顧性調查研究分析，為CRMO疾病的診斷研發了一種分值計算法則，該方法建議的主要診斷指標包括：多病灶、牛皮癬、膿皰病或掌跖病、溶骨或骨硬化的影像學表現、骨組織活檢呈炎癥和/或骨纖維化、硬化；建議的次要診斷指標包括：病程長達6個月，除了牛皮癬、膿皰病或掌跖病外的其他自身免疫性疾病，骨肥大、正常的細胞計數、C反應蛋白和血沉的輕度升高，無菌性骨骼炎癥。他們建議若滿足兩個主要診斷指標或者滿足一個主要診斷指標加三個次要診斷指標就可以高度懷疑是CRMO[27]。這種分值診斷工具還存在很多不足，需要更多的臨床數據進行分析證實，因此研究者們應該進行更深一步的研究探討。

2.6 主要的鑒別診斷 如前文所述，很多疾病都可以有與CRMO疾病相似的臨床特征和影像學檢查結果，因而在臨床實踐中，對于CRMO疾病的診斷是一個極大的挑戰，許多疾病都需要醫務工作者們作出鑒別，其主要的鑒別診斷包括感染性骨髓炎、家族遺傳性疾病、幼年特發性關節炎、良性的骨腫瘤、惡性的骨腫瘤、骨折、骨質疏松癥、堿性磷酸酶減少癥等[9]。鑒于有許多類型的疾病需要鑒別，醫務工作者只有擁有了扎實的相關理論基礎知識，在同中求異，巧妙的應用相關輔助檢查及診療試驗，才能依次排除其他疾病。綜上所述，CRMO疾病的診斷需要臨床病史資料、實驗室及影像學輔助檢查資料以及組織病理學檢查資料的綜合分析，結合其他相似鑒別診斷的排除后方能最后確診。

3 CRMO的治療

在CRMO的治療上，目前國內外雖然沒有一致的治療標準，也缺乏隨機對照實驗的療效研究，但是很多學者們在某些治療觀點上已達成了共識。治療CRMO的主要目標是緩解臨床癥狀、促進骨愈合、避免畸形和預防疾病復發。在CRMO疾病的初期階段，可以使用物理治療，該治療方法可以一定程度上提高患者關節活動范圍、避免肌肉攣縮畸形以及增強肌肉力量[18]。文獻報道非甾體抗炎藥物(non steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)可以緩解大部分CRMO患者的臨床癥狀，因此研究者們通常將NSAIDs作為CRMO治療的一線藥物[19]。NSAIDs既可以在CRMO的急性期使用，也可在疾病的緩解期以維持治療和預防疾病的急性發作。Abril等[28]通過給實驗組5例CRMO患者“吲哚美辛”的治療研究，結果顯示在4年隨訪時間里5例患者的臨床癥狀及影像學表現均有改善。有學者通過對37例CRMO患者予以“萘普生”(15mg/kg/d)治療，發現6個月治療后有16例(43%)患者的臨床癥狀得到完全緩解[29]。幾乎所有NSAIDs對CRMO患者的療效均無爭議，但是沒有數據顯示哪一種NSAIDs藥物的療效最佳，故而在初次或再次使用NSAIDs治療中，療效不明顯的患者可以個性化選擇一或兩種敏感的NSAIDs進行治療。同時研究表明NSAIDs不是累及脊椎骨或有關節炎的CRMO患者治療的最佳選擇，該類患者應該考慮使用其它類型藥物治療[9]。

當NSAIDs治療CRMO患者療效不明顯時，二磷酸鹽類和腫瘤壞死因子-α拮抗劑類是可供選擇的主要治療藥物，有文獻結果表明可以使用阿奇霉素、干擾素、柳氮磺胺嘧啶、甲氨蝶呤、靜脈注射免疫球蛋白、秋水仙堿等藥物治療[30]。二磷酸鹽類藥物能抑制破骨細胞的骨吸收作用，進而有研究證實此類藥物能用于治療CRMO[31]。有研究報道了9例CRMO患者應用“帕米磷酸二鈉”治療后，在第一個3d療程結束時所有患者的疼痛基本完全緩解[32]。雖然研究表明二磷酸鹽類藥物能用于治療CRMO，可是應用二磷酸鹽類藥物都是依照成骨不全癥的方法來治療CRMO患者。規范使用二磷酸鹽類藥物治療CRMO患者還存在許多疑難問題需要解決，比如該類藥物治療此病時的劑量、給藥間隔時間以及長期使用此類藥物的不良反應等。有文獻報道停止使用二磷酸鹽類藥物8年之久后，在患者尿液中竟檢驗出二磷酸鹽的代謝終產物[33]，因此應用此類藥物治療青少年CRMO的長期副作用需要更深一步的探索研究，這樣才能將二磷酸鹽類藥物規范而安全的應用于治療CRMO患者。

有文獻報道腫瘤壞死因子-α拮抗劑對難治性CRMO患者的治療有較好的療效[34]。腫瘤壞死因子-α拮抗劑更適合以炎癥(炎癥性疼痛、發熱、C-反應蛋白的升高和放射性同位素掃描呈高吸收)為主的CRMO患者的治療，而二磷酸鹽類藥物適合對以骨硬化為主的CRMO患者的骨重塑治療。因而有學者推斷腫瘤壞死因子-α拮抗劑對二磷酸鹽類藥物治療無效的CRMO患者會有較好的臨床效果[35]。口服糖皮質激素也可緩解CRMO患者的病情，但是因糖皮質激素藥理學特征，限制了其劑量和持續時間，且青少年CRMO患者更應慎重考慮長期使用糖皮質激素治療會給患兒生長帶來的不良副反應。有研究認為SAPHO綜合征在中醫方面屬于“痹癥”的范疇，其病機為濕熱內蘊、阻滯氣機，繼而導致血行受阻，淤血內生，濕熱淤血，浸淫肌膚，進而發為膿皰瘡；流注關節，導致關節腫痛[36]。中醫治療以清熱利濕，活血通絡為法，可選擇“四妙勇安湯合自擬解痙舒督湯加味”。而有關CRMO的中醫治療尚無報道。

總之，治療CRMO患者最佳的治療策略至今仍不清楚，精準的治療方案還需要更深一步的研究。我們在長期使用二磷酸鹽類藥物、糖皮質激素及腫瘤壞死因子-α拮抗劑等生物制劑時，應該周密考慮藥物使用的安全性和不良反應，也許我們可以嘗試使用一種或多種藥物聯合治療而達到緩解病情甚至完全治愈的目的。

4 CRMO的預后

典型的CRMO病程具有急性加重期與持續緩解期反復交替的特征，是自限性疾病且最后無重要的后遺癥發生，但是有研究結果顯示25%～59%的CRMO患者在超過中位隨訪年齡甚至10年后仍呈急性發作狀態[20，30]。CRMO急性發作的持續時間與總的骨骼損傷病灶以及最初發病年齡有極大的關聯[37]。關于長期后遺癥方面，累及脊椎的CRMO可能并發脊椎的壓縮性骨折和脊椎塌陷，進而發展成脊柱后凸、脊柱側凸和脊髓壓迫性損傷等；累及生長板的CRMO可能導致骨骺的提前閉合，進而發展成肢體不等長畸形。有文獻報道CRMO疾病可能進展成有臨床和影像學骶髂關節炎表現的脊柱關節病[38]，然而研究者們對此未達成一致的觀點。在CRMO患者的生活質量方面，研究者們通過標準健康評估表(health assessment questionaire，HAQ)和生活質量的簡易表格-36評估表調查得出盡管患者們經歷著慢性疾病的長期影響，但是大部分患者似乎在生理和心理方面跟正常人沒有區別[30]。CRMO病程反復發作，所以患者的隨訪確實是一件很具挑戰的事情。

5 總結和展望

綜上所述，CRMO是一種自身炎癥性疾病，它具有反復發作的多病灶無菌性骨骼炎癥的特征，同時CRMO疾病主要以青少年好發，它能通過持續的臨床癥狀和疾病的后遺癥損害影響患者的生活質量甚至影響他們的身心健康。雖然研究表明腫瘤壞死因子-α/白細胞介素-10的比例失調在CRMO的發病機制中可能扮演著重要角色，這也可以解釋CRMO患者對腫瘤壞死因子-α拮抗劑類藥物的治療有效，但是目前人們對CRMO疾病的病因、發病機理以及預后等方面的認識仍不夠充分，所以CRMO的病因、發病機理以及標準化的治療方案還需要更深一步的研究。