急性、遲發(fā)性、慢性假體周圍感染的病原學(xué)特征及療效分析

陳志，周宗科，沈彬，楊靜，康鵬德，裴福興

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，福建 福州 350000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

隨著人口老齡化，需要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者人數(shù)逐年增長，目前髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療終末期關(guān)節(jié)疾病的有效手段。假體周圍感染是關(guān)節(jié)置換的災(zāi)難性并發(fā)癥，盡管通過提高手術(shù)技術(shù)、規(guī)范無菌操作及圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物等措施，假體周圍感染的發(fā)生率已有所下降[1]，但隨著進(jìn)行關(guān)節(jié)置換人數(shù)的逐年增長，發(fā)生假體周圍感染的絕對人數(shù)也在不斷增加。假體周圍感染的診治十分困難，并發(fā)癥高、治療費(fèi)用昂貴，給患者及醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

假體周圍感染的病原菌譜廣，可由單一或多種病原菌混合感染引起，并且不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病原菌構(gòu)成有所差異[2]。即便是同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因感染防治策略的改變，其病原菌構(gòu)成也可能發(fā)生變化[3]。由此可見，導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌正逐漸呈現(xiàn)多元化與復(fù)雜化。

由于目前尚缺乏關(guān)于急性、遲發(fā)性、慢性假體周圍感染的病原菌及耐藥性特征的研究，對不同類型感染的治療方式選擇還存在爭議。本文旨在通過回顧性分析華西醫(yī)院骨科收治的髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)等數(shù)據(jù)，比較急性、遲發(fā)性及慢性感染病原菌構(gòu)成及耐藥性的特征，分析不同治療方案的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入華西醫(yī)院骨科自2010年1月1日至2015年12月31日根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為初次全髖、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次全髖、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，根據(jù)假體周圍感染診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為假體周圍感染的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：膝關(guān)節(jié)單髁置換術(shù)后感染、人工股骨頭置換術(shù)后感染、髖及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動、假體周圍骨折等原因翻修術(shù)后感染及資料不完整的病例。本研究共納入146例患者，其中男77例，女69例；年齡29～89歲，平均(57.37±14.74)歲。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)術(shù)后假體周圍感染111例，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)術(shù)后假體周圍感染35例。根據(jù)感染持續(xù)時(shí)間劃分為：急性感染組(<3個(gè)月)，遲發(fā)性感染組(3～12個(gè)月)，慢性感染組(>12個(gè)月)[4]；其中急性感染19例(13.01%)，遲發(fā)性感染20例(13.70%)，慢性感染107例(73.29%，見表1)。

在肌肉骨骼感染協(xié)會診斷指南發(fā)布前，我院骨科假體周圍感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：a)術(shù)后出現(xiàn)不能解釋的持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的疼痛；b)局部紅腫、皮溫升高、關(guān)節(jié)活動受限，伴或不伴竇道形成；c)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-Reactive protein，CRP)升高；d)X線片提示進(jìn)行性的骨質(zhì)吸收、假體松動；e)關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本微生物培養(yǎng)陽性。在肌肉骨骼感染協(xié)會診斷指南發(fā)布后，則參照指南進(jìn)行診斷：符合以下2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)的任意1個(gè)：a)存在與受累關(guān)節(jié)相通的竇道；b)2個(gè)或2個(gè)以上的關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本微生物培養(yǎng)陽性；或b)符合以下5個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)的任意3個(gè)：(a)ESR>30 mm/h、CRP>10 mg/L；(b)關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3 000/uL；(c)關(guān)節(jié)液多核中性粒細(xì)胞比例>80%；(d)組織病理切片至少在5個(gè)高倍鏡視野下發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過5個(gè)；(e)1個(gè)關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本微生物培養(yǎng)陽性[5]。對于部分病例盡管未符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，但通過綜合評估術(shù)前及術(shù)中資料高度懷疑為假體周圍感染時(shí)，由科室專家組討論做出診斷。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 研究方法 收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的相關(guān)資料，包括：年齡、性別、受累關(guān)節(jié)、感染持續(xù)時(shí)間、微生物培養(yǎng)與藥敏結(jié)果、手術(shù)方式及治療效果等。對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：a)統(tǒng)計(jì)培養(yǎng)陽性率、各類病原菌的構(gòu)成比與耐藥率；b)比較急性、遲發(fā)性及慢性組間培養(yǎng)陽性率、病原菌構(gòu)成比與耐藥率的特征；c)分析不同抗感染方案與手術(shù)方式的治療效果。

2 結(jié) 果

2.1 病原菌構(gòu)成及耐藥性 根據(jù)病原菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，急性、遲發(fā)性及慢性感染的培養(yǎng)陽性率有降低的趨勢，分別為89.47%、75.00%及71.03%。革蘭陽性菌是各個(gè)類型感染的主要病原菌，在急性、遲發(fā)性、慢性感染中分別占57.89%、60.00%及54.21%，其中均以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所占比例最高。革蘭陰性菌在急性、遲發(fā)性、慢性感染中分別占26.32%、5.00%、12.15%，以陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌為主。共有4例結(jié)核分枝桿菌感染、4例混合感染(見表2)。

各個(gè)類型感染的病原菌對利福平、利奈唑胺、呋喃妥因、替加環(huán)素及萬古霉素有較高的敏感性，但對慶大霉素、克林霉素、β-內(nèi)酰胺類(青霉素G、苯唑西林、頭孢西丁)及喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)的耐藥率較高。遲發(fā)性與慢性感染的病原菌對多種抗菌藥物(慶大霉素、克林霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星等)的耐藥率高于急性感染的病原菌(見表3)。

表2 各類型假體周圍感染的病原菌分布及構(gòu)成比[例(%)]

表3 各類型感染病原菌對抗菌藥物的耐藥性比較(%)

2.2 手術(shù)方式的選擇及療效 二期翻修是主要的手術(shù)方式，占89.72%(131/146)，清創(chuàng)保留假體占5.48%(8/146)，一期翻修占4.79%(7/146)。急性感染選擇清創(chuàng)保留假體術(shù)式的比例較高，達(dá)42.11%(8/19)，而遲發(fā)性及慢性感染多選擇二期翻修。在術(shù)后隨訪過程中，僅1例一期翻修術(shù)后感染復(fù)發(fā)，5例二期翻修術(shù)后感染復(fù)發(fā)，其中包括2例結(jié)核感染最終行膝關(guān)節(jié)融合術(shù)(見表4)。

表4 不同時(shí)間感染的手術(shù)方式選擇情況[例(%)]

3 討 論

3.1 致病機(jī)制 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的致病機(jī)制復(fù)雜，病原菌多經(jīng)以下三種途徑引起感染。a)術(shù)中污染：因無菌操作不規(guī)范，病原菌黏附于假體或進(jìn)入手術(shù)部位，定植、增殖引起感染；b)傷口并發(fā)癥：因傷口愈合不佳或感染，使淺層病原菌侵入，蔓延至受累關(guān)節(jié)；c)菌血癥：病原菌經(jīng)初始感染灶入血(如：皮膚、呼吸道、泌尿道等感染部位)引起菌血癥，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)受累關(guān)節(jié)[6-7]。文獻(xiàn)報(bào)道，急性與遲發(fā)性感染多因術(shù)中污染或術(shù)后傷口并發(fā)癥病原菌侵入所致，而慢性感染則多由菌血癥引起[7]。

3.2 病原菌構(gòu)成及藥敏特征 微生物流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陽性菌是導(dǎo)致假體周圍感染的主要病原菌，占64.6%～81.1%，其中以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌的檢出率最高，其次為腸球菌、鏈球菌等[8-9]。革蘭陰性菌所致的感染占12.5%～21.5%，常見病原菌為大腸埃希菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等[10]。本研究的結(jié)果顯示，三組感染的主要致病菌均為革蘭陽性菌，以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所占比例最高。革蘭陰性菌感染率較低，以大腸埃希菌、陰溝腸桿菌及銅綠假單胞菌為主。因此，在制定預(yù)防性及經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案時(shí)應(yīng)注意覆蓋革蘭陽性菌，尤其是葡萄球菌。

由于抗菌藥物的不合理使用、病原菌生物膜的形成及耐藥基因的傳遞，病原菌的耐藥率日益升高[8，11-13]。本研究的藥敏結(jié)果顯示病原菌對利福平、呋喃妥因、利奈唑胺、萬古霉素有較高的敏感性，但對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥率較高。此外，隨著感染持續(xù)時(shí)間的延長，病原菌對多種抗菌藥物(克林霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)的耐藥性逐漸增加。原因可能為：a)病原菌(尤其是葡萄球菌)極易黏附在假體表面，形成生物膜，隨著感染時(shí)間的延長，病原菌逐漸形成生物膜并隱藏于其中[12]；b)生物膜是病原菌抵御宿主免疫系統(tǒng)、阻礙抗菌藥物滲入的屏障，包含于生物膜內(nèi)的病原菌相互間可進(jìn)行耐藥基因的傳遞，誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生及擴(kuò)散[13]；c)遲發(fā)性、慢性感染通常較急性感染接受更長時(shí)間的抗菌藥物治療，不恰當(dāng)?shù)目咕幬锸褂糜终T導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。

3.3 治療方案選擇 假體周圍感染的治療目標(biāo)為：治愈感染、防止復(fù)發(fā)、重建無痛且功能良好的關(guān)節(jié)。成功的治療需制定個(gè)體化的抗感染及手術(shù)方案，包括：擴(kuò)創(chuàng)保留假體、一期翻修、二期翻修、關(guān)節(jié)融合或截肢術(shù)。手術(shù)方式的選擇應(yīng)綜合考慮感染持續(xù)時(shí)間、局部軟組織條件、病原菌種類與耐藥性、假體的穩(wěn)定性、患者的健康狀態(tài)等因素。擴(kuò)創(chuàng)保留假體適用于無竇道形成、假體固定良好的急性感染患者。一期翻修適用于軟組織條件良好、術(shù)前已明確為低毒力病原菌感染的患者[10]。二期翻修在北美是治療假體周圍感染的金標(biāo)準(zhǔn)，適用于宿主骨儲備良好、能耐受多次手術(shù)的患者，尤其適用于高毒力病原菌感染、混合感染及軟組織條件不佳的患者[14-15]。我科收治的患者中慢性感染的比例高，絕大部分患者采取二期翻修，同時(shí)經(jīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，部分患者采用清創(chuàng)保留假體及一期翻修。我科假體周圍感染較高的治療成功率與全面的術(shù)前評估、手術(shù)適應(yīng)證的準(zhǔn)確把握、細(xì)致的手術(shù)技術(shù)及嚴(yán)格的圍術(shù)期管理密切相關(guān)。其中，徹底的術(shù)中擴(kuò)創(chuàng)，降低病原菌的載荷十分重要，同時(shí)對于行二期翻修的患者在假體重新植入前還需仔細(xì)評估感染控制情況，若懷疑感染仍未治愈則需重復(fù)進(jìn)行擴(kuò)創(chuàng)，更換抗生素骨水泥臨時(shí)假體，直至感染治愈，如此才能降低術(shù)后感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示目前假體周圍感染的病原菌譜廣且復(fù)雜，各個(gè)類型感染的病原菌均以革蘭陽性菌為主，故預(yù)防性及經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案的抗菌譜應(yīng)注意覆蓋革蘭陽性菌，尤其是葡萄球菌。病原菌對多種抗菌藥物有較高的耐藥率，并且隨著感染持續(xù)時(shí)間的延長，耐藥率有增高的趨勢。因此，抗感染方案的制定應(yīng)個(gè)體化，需結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果、藥物生物利用度，并依據(jù)治療后癥狀、體征及生化指標(biāo)的變化，及時(shí)調(diào)整抗菌藥物種類及療程。在選擇手術(shù)方式前應(yīng)進(jìn)行全面的評估，準(zhǔn)確把握各種術(shù)式的適應(yīng)證，術(shù)中擴(kuò)創(chuàng)應(yīng)細(xì)致且徹底，如此才能提高治療的成功率。