降鈣素基因相關肽(CGRP)抗體治療偏頭痛

于生元，陳小燕

降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是參與偏頭痛發病機制的一種重要的神經肽，具有擴血管的作用。針對CGRP的治療在臨床試驗中獲得了顯著的效果，本文主要對CGRP與偏頭痛的關系以及CGRP單克隆抗體治療偏頭痛進行綜述。

1 CGRP及其受體

CGRP是由37個氨基酸組成的神經肽，1982年由Amara等最早發現[1]，與降鈣素、腎上腺髓質素、胰淀素同屬于降鈣素家族。人類存在兩種類型的CGRP,α-CGRP由降鈣素基因選擇性剪切產生，高度表達于周圍感覺神經和中樞，與頭痛的發生關系密切；β-CGRP則由分離基因編碼，表達在腸道、中樞神經系統和血管[2]。兩種形式的CGRP相差3個氨基酸，具有相似的生物學效應[3]。CGRP半衰期短，快速衰變期7 min，慢速衰變期24 min，在血液中不穩定，分子量大，不能通過血腦屏障[4]。

CGRP受體屬于G蛋白偶聯受體家族B成員，由降鈣素受體樣受體(Calcitonin receptor-like receptor，CLR)和受體活動修飾蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)組成。CGRP作用于CGRP受體后，激活環磷酸腺苷信號通路，引起血管擴張[5]和疼痛[6]。此外，CGRP也是另一個受體-胰淀素受體(AMY1)的強力激動劑，AMY1 由降鈣素受體(Calcitonin receptor,CTR)和RAMP1組成[7]。AMY1在三叉神經血管系統只分布于三叉神經節和脊髓的感覺神經[2]，沒有CGRP受體分布廣泛，而且作用于CGRP受體的藥物不能阻斷AMY1。目前尚不知AMY1是否參與了偏頭痛的發病機制[8]。

2 CGRP與三叉神經血管系統

三叉神經血管學說是偏頭痛發病機制的一個重要學說，1984年有學者在會議上首次展示三叉神經血管系統的CGRP數據，之后越來越多的證據表明CGRP是偏頭痛的主要介質。免疫組化顯示，三叉神經節約有一半的神經元表達CGRP[9],約1/3不表達CGRP的神經元和部分膠質細胞表達CGRP受體成分[10]，提示三叉神經節內釋放CGRP可同時興奮神經元和膠質細胞。

三叉神經節神經元發出的神經纖維在外周支配腦動脈、硬腦膜動脈及硬腦膜。無髓鞘C纖維表達CGRP，而薄髓鞘Aδ纖維和血管平滑肌表達CGRP受體，因此C纖維末梢釋放的CGRP可以敏化臨近表達CGRP受體的Aδ神經末梢和血管平滑肌[11]。

三叉神經節發出的神經纖維在中樞投射到延髓和高頸髓的三叉神經脊束核(TNC)外側板(Ⅰ、Ⅱ)和內側板(Ⅴ、Ⅵ)，外側板的C纖維終末支表達有CGRP,外側板的Aδ纖維、三叉神經脊髓束、TNC的樹突和胞體表達CGRP受體成分[11-13]。下丘腦多個核團發出突觸連接TNC，其中后下丘腦的A11核中的多巴胺能神經元同時表達CGRP，多巴胺能神經投射到TNC的表層，對TNC有雙向調節作用[14]。此外，CGRP在中樞還表達于紋狀體、杏仁核、下丘、丘腦、小腦以及廣泛大腦皮層的神經元；CGRP受體還表達于松果體、內側乳頭體、中腦導水管旁灰質、極后區、小腦以及薄束核等部位的神經元突起[15]，這些部位參與疼痛的感知、認知、情感等多維度的傳導和調節，形成了偏頭痛發病機制和臨床表現的腦網絡基礎。

3 抗CGRP治療與偏頭痛

偏頭痛是一種常見的三叉神經血管性頭痛，嚴重影響患者日常生活功能[16]。曲譜坦作為選擇性的5-HT1B/1D激動劑，是偏頭痛發作期特異性止痛藥，但由于其血管收縮作用限制了在心血管疾病患者中的運用，并且約40%的患者對曲譜坦存在抵抗，亟需開辟新的有效藥物[17]。臨床前研究發現曲譜坦可抑制偏頭痛急性期CGRP的釋放，減少電刺激三叉神經節和上矢狀竇頭痛動物模型增加的血CGRP水平[18-19]，隨后的研究提示，曲譜坦通過作用于三叉神經末梢突觸前5-HT1D受體抑制腦膜CGRP的釋放[20]。臨床研究也發現，偏頭痛急性發作期血液中CGRP濃度增高[21-22]，偏頭痛患者非發作期給予靜脈輸注α-CGRP，可誘發出即刻的輕度頭痛和遲發性偏頭痛發作[23]。這些臨床前和臨床研究提示，CGRP在偏頭痛急性發作時起著重要的作用，由此引起研究者開始探索針對CGRP和其受體的新藥開發。理論上可以從以下幾方面減少CGRP的活性：阻止CGRP的合成和釋放，降低CGRP釋放后的濃度，阻止CGRP激活其受體。

3.1 小分子CGRP受體拮抗劑 針對CGRP的藥物最早出現的是上世紀90年代合成的系列小分子CGRP受體拮抗劑(CGRP-RAs)Gepants，其可以阻止血管擴張而不導致血管收縮，對冠心病患者有良好的耐受性。第1個用于人類偏頭痛的臨床試驗藥物是靜脈用Olcegepant，其對急性偏頭痛有顯著療效[24]。之后又先后合成5種口服Gepants。早期的Gepants具有肝毒性，后期合成的Ubrogepant、Rimegepant及Atogepant沒有發現嚴重肝毒性。剛完成的Ⅲ期隨機對照臨床試驗(RCT)尚未正式發表的結果顯示，Ubrogepant和Rimegepant對急性偏頭痛的2 h頭痛緩解率明顯優于安慰劑，并且沒有出現嚴重不良反應。另一項結果還未正式發表的Ⅱ期臨床試驗顯示，不同劑量Atogepant對偏頭痛有預防作用，可減少50%的偏頭痛發作，有待Ⅲ期RCT進一步驗證。目前，也有學者計劃進行Rimegepant對偏頭痛的預防性研究，如果成功，Rimegepant將是第1個對偏頭痛急性期和預防均有效的藥物[25]。目前，該類藥物尚未上市。

3.2 CGRP單克隆抗體 由于小分子CGRP-RAs的潛在肝毒性，有更多學者在本世紀初開始研究和開發CGRP單克隆抗體(CGRP mAbs)。CGRP mAbs具有分子量大、半衰期長、難以通過血腦屏障、不產生毒性代謝物、無藥物之間的相互作用、選擇性強以及耐受性好的特點[26]。單克隆抗體容易被胃酸和酶分解，因此沒有口服制劑。由于其難以通過血腦屏障，可能主要通過外周機制發揮治療偏頭痛的作用[25]。目前,已經有4種CGRP mAbs在發作性偏頭痛(Episodic migraine,EM)和慢性偏頭痛(Chronic migraine,CM)的預防治療臨床試驗中取得肯定的療效和良好的安全性，它們是CGRP受體抗體Erenumab以及CGRP配體綜合抗體Galcanezumab、Fremanezumab和Eptinezumab。前3種CGRP mAbs在2018年已經獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[25]。

3.2.1 Erenumab Erenumab是選擇性作用于CGRP受體的人源化IgG2單克隆抗體。目前正式發表的對EM預防治療的RCT有3項，分別是為期3個月的ARISE研究、LIBERTY研究，以及為期6個月的STRIVE研究。

ARISE研究中，Erenumab(70 mg，每個月皮下注射1次)與安慰劑對照，577例患者進入試驗[27]；STRIVE研究中，Erenumab(70 mg,140 mg)兩種劑量與安慰劑對照，955例患者進入試驗[28]?；€月偏頭痛均值天數均為8 d，兩項研究主要終點指標月偏頭痛均值減少天數均為3 d。次要終點指標50%反應率(即月偏頭痛均值天數減少50%以上的比率)在70 mg組為40%，在140 mg組為50%。

LIBERTY研究納入既往對2～4種偏頭痛預防藥物治療失敗的246例EM患者，評估Erenumab 140 mg對照安慰劑的預防治療效果。主要終點指標50%反應率在治療組約為30%，對照組為14%，兩組差異有統計學意義，提示既往偏頭痛預防藥物失敗的患者可首選Erenumab進行預防治療[29]。一項Erenumab預防治療CM的Ⅱ期多中心RCT納入667例CM患者，基線月偏頭痛均值天數為18 d，70 mg和140 mg劑量組在3個月時月偏頭痛均值天數均減少6.6 d。次要終點指標3個月時50%反應率分別為40%和50%[30]。開放性延長觀察1年后，月偏頭痛均值天數分別減少8.5、10.5 d，兩個劑量組50%反應率均達到67%，140 mg劑量組75%反應率達到41%[25]。在3個月時，治療組急性止痛藥物使用天數較安慰劑對照組明顯縮短，藥物過量轉變為非藥物過量明顯多于對照組，至少一半的患者由慢性偏頭痛轉變為發作性偏頭痛[31-32]。

針對既往至少1～2種偏頭痛預防藥物治療失敗的CM患者和既往治療未失敗的CM患者進行亞組分析，至少1種預防藥物治療失敗亞組中70 mg和140 mg劑量組月偏頭痛均值天數分別減少2.5和3.3 d，至少2種預防藥物治療失敗亞組分別為2.7、4.3 d，無治療失敗組分別為2.2、0.5 d。提示Erenumab對既往預防治療失敗的CM患者也可取得一致的療效[33]。美國FDA批準的Erenumab用法為70 mg或140 mg,每個月1次皮下注射，140 mg劑量需分2次注射，患者自行在家里采用自動注射器進行注射即可。

3.2.2 Fremanezumab Fremanezumab是一種綜合CGRP配體的人源化IgG2單克隆抗體。一項為期3個月的RCT研究(HALO)評估每個月225 mg和每個季度單次用藥675 mg對EM的預防治療效果。共納入875例患者，3個月后月偏頭痛均值天數2種用法分別減少4 d和3.9 d，50%有效率分別為47.7%和44.4%，急性止痛藥用藥天數減少分別3 d和2.9 d，治療組與安慰劑組3項指標差異有統計學意義(P<0.001)。3個月后，治療組75%有效率為33%[34]。Fremanezumab對至少2～4種既往偏頭痛預防藥物治療失敗的EM患者也有預防作用，目前該RCT的數據尚未正式發表[25]。

Fremanezumab預防治療CM的一項Ⅲ期多中心RCT納入1 130例患者，為期3個月，分為季度單劑量675 mg組、每月給藥組(基線予675 mg,第4周和第8周分別予225 mg)、安慰劑組，基線月偏頭痛均值天數約13 d，3個月后月偏頭痛均值天數分別減少4.4、4.6、2.5 d，50%有效率分別為38%、41%、18%，治療組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.001)。治療組急性止痛藥使用天數減少值等其他次要終點指標也優于對照組[35]。美國FDA批準的用法為每季度予675 mg或每月予225 mg皮下注射1次，患者自行在家里采用自動注射器進行注射即可。

3.2.3 Galcanezumab Galcanezumab是一種綜合CGRP配體的人源化IgG4單克隆抗體。兩項為期6個月的多中心RCT研究Galcanezumab (120 mg和240 mg，每個月皮下注射1次)相比安慰劑對EM的預防作用(EVOLVE-1，EVOLVE-2)。分別納入858和915例患者，基線月偏頭痛均值天數為9 d，兩種劑量之間療效差異無統計學意義，治療結束月偏頭痛均值天數減少4.2～4.7 d，50%有效率約60%，120 mg劑量組75%有效率約33%[36-37]。EVOLVE-1和EVOLVE-2研究的事后分析顯示，平均每個月100%反應率在三組分別為13.5%、14.3%、5.9%，治療組和安慰劑組比較差異有統計學意義(P<0.001)。治療時間越長，月100%有效率呈逐漸遞增，且治療組(9%～21%)明顯高于對照組(2%～10%)(P<0.02)[38]。Galcanezumab對至少2～4種既往偏頭痛預防藥物治療失敗的EM患者也有預防作用，目前該RCT的數據尚未正式發表[25]。1年的開放性研究顯示，月偏頭痛均值天數減少5.6 d[39]。

一項為期3個月的RCT(REGAIN)同樣評估了120 mg和240 mg 2種劑量的Galcanezumab相比安慰劑對CM的預防作用，并延長至9個月進行開放治療，基線月偏頭痛均值天數為19.4 d，3個月時各組偏頭痛均值天數分別減少4.8、4.6、2.7 d，治療組明顯優于安慰劑組(P<0.001)。此外，50%反應率治療組明顯高于安慰劑組。常見不良反應在治療組和安慰劑組間差異無統計學意義[40]。美國FDA批準的用法為120 mg,每個月皮下注射1次。

3.2.4 Eptinezumab Eptinezumab是一種針對CGRP配體的人源化IgG1單克隆抗體。它是唯一一種尚未上市的在研靜脈注射用單克隆抗體。相比前3種皮下注射CGRP-mAbs,靜脈輸注劑型無注射部位反應。一項為期1年的多中心RCT (PROMISE-1)評估100、300 mg每季度輸注1次對EM的預防效果，3個月時月偏頭痛均值天數減少4 d，與其他CGRP-mAbs相當，但1年后54%的患者獲得75%有效率。另一項針對CM預防治療的RCT(PROMISE-2)顯示，3個月時 100 mg和300 mg劑量組月偏頭痛均值天數從基線16 d分別下降7.7 d和8.2 d，分別有57.6%和61.4%的患者達到50%有效率，26.7%和33.1%的患者達到75%有效率。目前Eptinezumab的臨床試驗結果全文尚未正式發表[25]。

3.2.5 CGRP-mAbs不良反應 在目前的臨床試驗和開放性研究里均未發現CGRP-mAbs治療相關的血管不良事件，提示其對心血管病患者相對安全。CGRP-mAbs治療3個月～1年不良反應輕微，不良事件發生率與安慰劑組相當，主要為注射部位反應、輕微上呼吸道癥狀、惡心、便秘。但由于CGRP及受體分布廣泛，參與多種生理功能，其針對性治療的遠期不良反應仍需隨訪觀察。CGRP和交感神經系統及血管緊張素2之間存在交互關系，對血管的重塑和內皮功能有保護作用，可調節低血壓和炎癥狀態，調節炎癥和免疫反應，促進傷口恢復，促進骨骼重生長，對肝臟細胞重生具有保護作用，影響下丘腦-垂體軸，影響胃腸道功能和胃黏膜完整性，對糖尿病、肥胖、老年化具有影響等[41]，因此，長時間應用抗CGRP藥物需要注意以上系統的潛在不良反應。

4 結論

CGRP及其受體廣泛分布于三叉神經血管系統和中樞，在偏頭痛的發病機制中起著至關重要的作用，針對CGRP的藥物研究是近年來的熱點?？笴GRP并不引起血管收縮，對有心血管疾病的患者相對安全。小分子量CGRP受體拮抗劑代謝快，主要用于偏頭痛的急性治療，目前尚未批準上市。CGRP單克隆抗體包括受體抗體和配體抗體，具有分子量大、半衰期長的特點，目前經FDA批準上市的3種CGRP單克隆抗體用于發作性和慢性偏頭痛的預防治療，即Erenumab、Galcanezumab和Fremanezumab，均為皮下注射針劑，患者每個月或每個季度在家自行注射1次，這3種單克隆抗體具有相似的療效和安全性，并且對既往多種偏頭痛預防藥物治療失敗的患者也有一定的療效。