達比加群酯不良反應的文獻調查分析

邊 原，于 楠，郝夢琳，周楊林

0 引言

達比加群酯(Dabigatran etexilate，商品名：Pradaxa)是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群而發揮抗凝活性。達比加群酯于2008年4月、2010年10月分別在歐洲和美國上市，是美國FDA批準上市的第1個新型口服抗凝藥物。2013年在中國上市，現已被臨床廣泛用于預防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性靜脈血栓[1]。與傳統抗凝藥物華法林相比，達比加群酯同為口服用藥且起效快，患者依從性更好。此外，其還具有強效、無需頻繁檢測凝血功能、藥物相互作用較少等優點[2]。然而，由于達比加群酯國內上市的時間較短，其藥物不良反應(ADR)數據參考主要來自RE-LY的臨床試驗[3]。隨著臨床使用達比加群酯的不斷深入，其不良反應報道亦逐漸增多。本文通過檢索國內外數據庫，對達比加群酯的ADR報道進行回顧性分析，探討其一般發生規律及特點，為更合理的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以達比加群酯(Dabigatran etexilate)、藥物不良反應(Adverse drug reactions)等為關鍵詞，檢索中文數據庫-中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)，外文數據庫-PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等，收集關于達比加群酯致不良反應的案例報道，并逐篇查閱原文。文獻遴選時，排除綜述、重復報道、病例信息不全的臨床報道，將確屬于達比加群酯的不良反應病例報道納入本文。

1.2 統計方法 按照設定的表格，統計文獻年份、研究者信息、受試者總人數、合并基礎疾病與用藥情況、出現ADR總人數、不良反應表現、處理及結局等有效信息，對提取出的信息進行統計和描述性分析。

2 結果

通過檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等數據庫，共獲得485篇文獻。經過閱讀題目、摘要及全文，并剔除重復文獻后，納入達比加群酯ADR病例報道的文獻共13篇，其中中文5篇，英文8篇。

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡 13篇病例報道中，共17例患者，男11例(64.7%)，女6例(35.3%)，男女比例為1.83∶1。患者年齡20～88歲，平均年齡(68.1±19.6)歲，以70～79年齡段發生ADR比例最高。患者性別與年齡的分布見表1。

2.1.2 患者合并基礎疾病與用藥目的 17例病例報道中，15例患者診斷為心房纖顫(包括非瓣膜性)，使用達比加群酯的目的為預防房顫栓塞事件；1例患者為心房撲動伴房室傳導阻滯，使用達比加群酯的目的為房撲射頻消融術術后抗凝；1例患者為擴張型心肌病，心功能Ⅱ級，因已有附壁血栓形成，而患者依從性較差，故使用達比加群酯代替華法林進行抗凝治療。患者基礎疾病見表1。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥劑量 17例病例中，5例患者用藥劑量為110 mg，2次/d，其余患者用藥劑量均為150 mg，2次/d。

2.2.2 合并用藥 17例病例中，患者基礎疾病有高血壓、腦梗死、冠心病、糖尿病等，臨床使用達比加群酯時，合并用藥有抗高血壓藥(左氨氯地平、硝苯地平控釋片)，抗心力衰竭藥(美托洛爾)，抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷)，非甾體抗炎藥(塞來昔布)，以及中成藥(丹紅注射液)，以改善心腦血管疾病。其中，在說明書中明確提及與達比加群酯有相互作用的藥物有氯吡格雷，塞來昔布，決奈達隆、胺碘酮、維拉帕米(P-gp抑制劑)。以上藥物與達比加群酯聯合應用時均會升高達比加群酯的血藥濃度，從而增加其發生ADR事件的風險，如出血、皮疹等。說明書中提及的與P-gp底物地高辛聯合應用時，未觀察到達比加群酯暴露量產生具有臨床相關性的改變。而對于改變胃腸道pH的質子泵抑制劑泮托拉唑，研究結果不確切。患者合并用藥種類和數量見表1。

表1 患者基本情況與合并基礎疾病與用藥情況(例，%)

2.3 不良反應表現及處理

在對河道治理效果進行分析時，本研究隨機選取了河道生物修復期間內的5個取樣點，并針對不同指標進行了觀察和分析。

2.3.1 不良反應發生時間 17例病例中，服用達比加群酯后出現ADR時間最短為服藥2次即1 d，最長時間為用藥1個月。有3例病例ADR出現時間不詳。服用達比加群酯后發生ADR的時間分布見表2。

表2 達比加群酯ADR發生時間

由表2可知，64.3%的患者服用達比加群酯后出現ADR的時間在服藥后1～7 d，因此，此階段應密切觀察患者的臨床反應。

2.3.2 不良反應表現及處理 患者服用達比加群酯后發生的不良反應表現，具體見表3。

由表3可見，病例報道最多的不良反應是出血(含消化道出血)，共8例，占47.1%；其次是皮疹(藥源性皮疹)，共7例，占41.2%；吞咽困難、頭暈惡心各1例，占5.9%。

表3 不良反應病例匯總

3 討論

3.1 臨床意義 目前臨床上使用達比加群酯主要用于預防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，以及房顫患者房撲射頻消融術術后抗凝。從目前報道的文獻來看，達比加群酯所致不良反應中，最常見為出血，包括牙齦出血[17]、胃腸道出血[18]、皮下出血[19]，其次是胃腸道反應，包括消化不良[20]、腹瀉[21]。抗凝治療中，血栓栓塞與出血是最大的矛盾，需要臨床醫生把握平衡，以使患者獲得最大收益。如服用達比加群酯后發生出血，應根據患者自身情況處理，具體可采取以下措施[22]：①達比加群酯半衰期較短(12～14 h)，可暫停或延后給藥，觀察出血是否繼續；②維持適度利尿，因達比加群酯主要經由腎臟排泄；③若非致命性大出血，可壓迫止血或外科止血，及時補充體液；④若服藥時間在2 h內，可口服活性炭；⑤由于達比加群酯的血漿蛋白結合率較低，必要時可透析治療；⑥若發生大出血或致命性出血，采用依達賽珠單抗(Idarucizumab)靜脈注射5 mg，可數分鐘內逆轉達比加群酯的抗凝作用，但其價格昂貴且國內較難獲得[23]。近年研究顯示，達比加群酯導致肝功能損傷的機制暫不清楚，有可能是一種特異質或免疫應答反應[24]。而大部分老年患者肝功易受損，從而使得患者更加不耐受。

3.2 ADR發生與患者因素 達比加群酯說明書的適應證主要是用于預防1個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，其中危險因素中包括年齡≥65歲，伴糖尿病或高血壓，或者年齡≥75歲。本文病例中，男女比例為1.83∶1，但尚無確切報道說明服用達比加群酯后ADR事件與性別有關。說明書中雖對老年患者無需刻意調整劑量，但老年患者對藥物的敏感性增加，易導致不良反應事件發生率上升。

3.3 ADR發生與時間因素 由表2可知，達比加群酯ADR多發于2周內(78.6%)，致皮疹的6個病例中，除1例發生于給藥30 d外，其余均發生于2周內，提示有可能為Ⅳ型遲發型過敏反應，可能與其結構的芳香胺有關，但具體機制尚不明確[25]。因此，在用藥的前2周內，建議加強對患者的臨床觀察，尤其是皮疹及出血反應。

3.5 藥物相互作用 盡管達比加群酯的藥物相互作用較少，但仍不應忽視。達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物，與P-gp抑制劑聯合應用會導致其血藥濃度升高[28]。本文收集的17例達比加群酯不良反應的病例中，P-gp抑制劑有決奈達隆、胺碘酮和維拉帕米，達比加群酯與以上藥物聯用時會使其血藥濃度升高，從而增加其發生ADR事件的風險，如出血、皮疹等。17例病例中，除了與塞來昔布聯用導致上消化道出血的報道中，考慮了藥物相互作用，同時指出單獨應用塞來昔布時，胃腸道是比較安全的，但與抗凝藥物達比加群酯聯用時，可導致出血風險增加[4]。其余病例報道未關注藥物相互作用，也沒有降低達比加群酯的給藥劑量，這有可能增加皮疹、出血的風險。說明書中提及的與P-gp底物地高辛聯合應用時，未觀察到達比加群酯暴露量產生具有臨床相關性的改變。而對于改變胃腸道pH值的質子泵抑制劑泮托拉唑，研究結果不確切，但仍應該引起重視。

3.6 藥學監護 達比加群酯用于抗凝時，最常發生的不良反應是出血，文獻報道的其他不良反應還有胃腸道不適(消化不良、腹瀉等)[20-21]、腦卒中[29]、頭痛[30]、皮疹[31]、栓塞[32]、肝功能損傷[33]等。雖與傳統抗凝藥物華法林相比，其具有強效、無需頻繁檢測凝血功能、藥物相互作用較少等優點，但考慮到達比加群酯的拮抗藥國外剛上市且價格昂貴，故在用藥期間，應密切觀察患者皮膚黏膜、牙齦是否有出血現象。達比加群酯雖無需頻繁檢測凝血功能，但在臨床工作中，對特殊患者進行相關凝血指標的檢測仍具有重要意義。常用的凝血監測指標有凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)。PT受達比加群酯的影響較小，且不同方法檢測的敏感性差異較大，因此，不適用于達比加群酯的抗凝活性監測[34]。APTT主要反映內源性凝血是否正常，其正常范圍是31～43 s(手工法)，與對照血漿相比，延長超過10 s以上具有病理學意義。當APTT不超過80 s時，臨床相關出血較低，是目前監測抗凝藥物治療較為理想的試驗。TT的參考值為16～18 s，超過對照3 s以上為異常。然而TT過于敏感，特異性較差，因此校準稀釋的TT(dTT)能夠對接受達比加群酯治療的患者的凝血時間進行定量評估。蝰蛇毒凝血時間(ECT)是一種特異性檢測凝血酶生成的方法，與達比加群酯的血藥濃度呈線性相關，且敏感度和精確度良好[35]。但單一的試驗(APTT、dTT、ECT)不足以可靠地評估服用達比加群酯后的抗凝活性。

由于皮疹一般發生在服藥2周內，因此對患者的皮膚狀態亦應予以密切觀察，若發生皮疹，可通過停藥、口服地氯雷他定、改服華法林進行治療。服用達比加群酯膠囊時，患者可先用水潤濕喉嚨，并用足量的水(200～300 ml)整粒吞服，膠囊破損可導致其暴露量增加，可能增加ADR事件的發生。同時，與其他藥物聯合應用時，應關注藥物相互作用，避免因其他藥物導致ADR的發生。

綜上所述，隨著達比加群酯在臨床上的應用越來越廣泛，更多的不良反應也被報道出來。藥物上市后的臨床觀察為藥物的ADR積累了重要的數據，同時也為臨床醫生處理提供了參考。達比加群酯所致不良反應主要為出血，停用或換用其他抗凝劑(如華法林)處理后，癥狀好轉或消失。同時，在臨床工作中，醫師和藥師應進一步加強溝通協作，保障患者用藥安全有效。