生后早期經氣道給予糖皮質激素預防早產兒支氣管肺發育不良臨床療效的Meta分析

霍夢月，梅 花，劉春枝，張艷波，張鈺恒，新 春

0 引言

支氣管肺發育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產兒常見的嚴重肺部疾病之一。近年來，隨著圍產醫學的不斷進步，更多早產兒得以幸存，BPD的發病率逐年上升。有報道，BPD的發病率在28周出生早產兒中為24%，在23周出生早產兒中為79%[1]，在美國每年至少新增BPD患者10 000例[2]。BPD不僅會延長患兒機械通氣時間及住院時間，增加患兒再入院風險，還可引起嚴重的遠期并發癥及神經系統不良預后[3-4]。有研究表明，肺部炎癥反應在BPD的發病機制中有著重要作用。糖皮質激素具有很強的抗炎作用，這是其預防和治療BPD的主要機制。但目前臨床上對于BPD的防治多采用肺表面活性物質替代療法、改變機械通氣策略、限制液體、優化營養等措施，對于糖皮質激素用于預防BPD仍存在爭議。因此，本文通過檢索相關RCT文獻進行Meta分析，以評價生后早期經氣道給予糖皮質激素預防BPD的有效性及安全性，從而為臨床治療提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入標準 ①研究目的為評價生后早期經氣道給糖皮質激素預防BPD療效及安全性的隨機對照研究；②研究對象為胎齡<32周早產兒；③早產兒被隨機分為2組，實驗組采用常規治療及經氣道給予糖皮質激素，對照組僅采用常規治療而不用糖皮質激素；④描述了本次分析中設定的任一項結局指標；⑤中文或英文文獻。

1.2 文獻排除標準 ①患兒入組前已有BPD、早產兒視網膜病變(Retinopathy of prematurity，ROP)、壞死性小腸結腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、腦室內出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)、腦室周圍白質軟化(Periventricular leukomalacia，PVL)、新生兒敗血癥(Neonatal sepsis)者。②研究對象合并有嚴重的先天畸形。③非中、英文文獻。④經檢索全文數據庫及聯系作者等途徑均無法獲得全文的文獻。⑤設計類型不符合生后早期經氣道給予糖皮質激素預防BPD的RCT文獻。⑥相關資料及評價指標內容不完整或未正式發表的文獻。

1.3 文獻檢索策略 聯合檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊網全文數據庫、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、科學引文索引(SCI)數據庫，檢索時間均自建庫至2018年10月。中文檢索詞：糖皮質激素、支氣管肺發育不良、臨床療效；英文檢索詞：Premature infant；Airway；Glucocorticoid；Bronchopulmonary dysplasia；Chronic lung disease；Clinical efficacy。

1.4 文獻篩選及數據提取 由2名研究員獨立閱讀文獻，嚴格按照納入和排除標準篩選文獻及提取數據，如二人對所選文獻產生分歧，則由第3人評價決定。提取的主要數據包括：①文獻的題目、第一作者、發表年限、出處等；②文獻研究對象的一般情況、納入及排除的標準、例數、隨機方法、盲法等；③結局指標，包括BPD的發生率、死亡率，以及相關并發癥如ROP、NEC、IVH、PVL、新生兒敗血癥、需要藥物治療或手術治療的PDA的發生率，其中BPD的發生率及死亡率為主要結局指標，余為次要結局指標。

1.5 文獻質量評估 根據Cochrane系統評價員手冊文獻質量評價標準進行評價：①隨機分配的方法是否正確；②有無分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，并進行說明；⑤是否有數據缺失；⑥有無其他偏倚來源。

1.6 統計學方法 應用Revman 5.3軟件對數據進行Meta分析。對納入的資料進行異質性分析。當P>0.1、I2≤50%，各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型分析；P≤0.1、I2>50%，則研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型分析。對于連續型變量則以均數差(MD)和95%CI表示；對于二分類變量，以比值比(OR)及其95%可信區間CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及一般情況 共檢索到565篇文獻，其中外文文獻457篇，中文文獻108篇。經過排除重復發表文獻62篇；無法獲得全文排除54篇，初步閱讀題目、摘要排除文獻319篇；通過閱讀全文排除非糖皮質激素預防BPD臨床療效111篇，因相關數據不全排除10篇，最終有9篇文獻[5-13]納入研究，包括1 891例患者，其中對照組941例，試驗組950例。雖然干預方案，包括干預劑量及給藥方式在RCT之間有差異，但總的來說，糖皮質激素治療的持續時間為3～28 d，類型包括倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，給藥方式包括計量吸入器、霧化和氣道滴注。研究對象的基本資料見表1。干預措施見表2。

2.2 文獻質量評價 納入的9篇文獻[5-13]均為RCT，其中6篇文獻[5-7，9，12-13]具體描述了隨機方法，3篇[8，10-11]未描述；6篇文獻[5-7，11-13]提及分配隱藏方法及是否采用盲法，9篇文獻[5-13]均無數據缺失，是否存在其他風險偏倚不確定。故9項研究均存在中度偏倚風險。對每項研究進行漏斗圖分析，均呈現對稱分布，故發表偏倚可能性小。

表1 納入9項RCT文獻的一般情況(例，%)

注：*以中位數表示。 T為試驗組；C為對照組；CS：剖宮產；NSD：正常分娩；NA：無相關數據

表2 納入9項RCT文獻的干預措施

2.3 Meta分析

2.3.1 異質性檢驗 所有異質性檢驗均為P>0.1，I2<50%，均采用固定效應模式。

2.3.2 BPD發病率 納入的9篇[5-13]RCT均描述了實驗組與對照組患兒BPD的發病率，兩組患兒BPD的發病率比較差異有統計學意義(OR=0.54，95%CI：0.44～0.66，P<0.000 01)，見圖1。亞組分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患兒分別比較，使用布地奈德及氟替卡松的患兒，兩組BPD的發病率比較差異有統計學意義(P<0.05)，使用倍氯米松的患兒，兩組BPD的發病率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3 死亡率 共有7篇[5-6,9-13]RCT報道了患兒住院期間的死亡率，實驗組與對照組患兒的死亡率比較差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI：0.86～1.51，P=0.36)，見圖2。亞組分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患兒分別比較，實驗組與對照組死亡率差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3.4 并發癥 ①ROP發生率:共納入5項研究[5-6,9,12-13]，實驗組與對照組相比，差異無統計學意義(OR=1.06，95%CI：0.83～1.36，P=0.62)。②NEC發生率: 共納入8項研究[5-7，9-13]，實驗組與對照組相比，差異無統計學意義(OR=0.86，95%CI：0.63～1.19，P=0.37)。③新生兒敗血癥發生率: 共納入6項研究[5-7，9,12-13]，實驗組與對照組相比，差異無統計學意義(OR=1.02，95%CI：0.81～1.28，P=0.89)。④IVH發生率: 共納入7項研究[6-7，9-13]，實驗組與對照組相比，差異無統計學意義(OR=0.97，95%CI：0.73～1.29，P=0.85)。⑤PVL發生率: 共納入2項研究[10-11]，實驗組與對照組相比，差異無統計學意義(OR=1.04，95%CI：0.44～2.48，P=0.93)。見圖3～圖7。

圖1 實驗組與對照組BPD發生率比較

圖2 實驗組與對照組死亡率比較

圖3 實驗組與對照組ROP發生率比較

圖4 實驗組與對照組NEC發生率比較

圖5 實驗組與對照組新生兒敗血癥發生率比較

圖6 實驗組與對照組IVH發生率比較

圖7 實驗組與對照組PVL發生率比較

2.4 敏感性分析 為進一步探求Meta分析結果的穩定性，遂對各指標進行敏感性分析，結果表明，各合并效應量不受單個試驗的影響，提示本研究結論穩定。

3 討論

BPD亦稱慢性肺疾病(Chronic lung disease,CLD)，是早產兒常見的慢性呼吸系統疾病。隨著極低出生兒及超低出生體重兒存活率的提高，BPD的發病率逐年增加[14-16]。有報道，26～27周早產兒BPD發生率從2009年的50%上升至2012年的55%；胎齡<27周的早產兒在糾正胎齡36周時BPD發生率約為68%[17]。而肺組織持續炎性浸潤是早產兒發生BPD的重要危險因素，此外，宮內慢性絨毛膜羊膜炎、生后機械通氣、氧氣暴露及感染等均可誘發或加重肺部炎癥。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，能夠有效抑制磷酸酯A2表達，并阻斷類花生酸、白細胞向炎癥部位的黏附與聚集，從而抑制炎癥反應，這是其預防及治療 BPD的最主要機制[18-19]，其他機制還包括促進肺表面活性物質產生，穩定細胞和溶酶體膜，抑制炎癥細胞浸潤；促進肺部血流灌注；減輕支氣管痙攣、肺水腫及肺纖維化，促進肺內氣體交換功能，改善肺的順應性等。

2000年有一項研究將16l例需要機械通氣且胎齡<33周、出生體重<1 25l g的早產兒隨機分配到激素組和對照組，通過監測兩組氣管內分泌物炎癥因子含量以了解兩組患兒肺部炎癥情況[20]。結果顯示，經氣道給予糖皮質激素可以降低機械通氣患兒的肺部炎癥反應程度。之后一項系統綜述納入7項RCT研究[21]，結果提示，對于機械通氣依賴的極低出生體重兒生后2周內吸入糖皮質激素并不能預防BPD的發生，因此不推薦常規應用。目前為止關于吸入糖皮質激素預防BPD最大的多中心RCT研究[5]共納入胎齡23～27周+6的早產兒863例，其中治療組于生后24 h內開始給予吸入糖皮質激素(400 μg，2次/d，持續14 d，之后改為200 μg，2次/d，直至患兒脫氧或糾正胎齡32周)，觀察兩組BPD的發生率，結果顯示，治療組BPD發生率顯著低于對照組。Nakamura 等[12]發起的一項多中心隨機對照試驗顯示，將211例呼吸機依賴的極低出生體重兒隨機分為研究組(生后24 h 內開始糖皮質激素吸入，50 μg/次，2次/d)和對照組，結果顯示，兩組胎齡24～26周的患兒BPD發生率差異有統計學意義，且兩組近期并發癥和遠期神經發育預后差異均無統計學意義。

已有大量研究證實，全身應用糖皮質激素雖然能降低早產兒發生BPD的風險及對輔助通氣的依賴性，對于提高拔管率、縮短用氧時間也有著積極意義，但可導致近期不良反應，如：腸穿孔、胃腸道出血及高血糖等。同時，遠期隨訪結果也顯示，全身應用糖皮質激素會增加腦癱、神經系統發育遲滯等神經系統并發癥發生風險[22-26]。與全身用藥相比，糖皮質激素局部給藥可達到相同的治療效果，且起效更快、用量更低，安全性更為理想[27-28]，因此，越來越多的NICU選擇糖皮質激素氣管內給藥的方式，以避免全身性應用所帶來的風險。由于早產兒呼吸較弱，使得霧化吸入給藥方式到達肺組織的藥量較少，因此為了避免此類問題，有研究將肺表面活性物質作為糖皮質激素的載體，直接注入氣管內以預防BPD的發生。結果顯示，與單純吸入糖皮質激素相比，表面活性物質作為糖皮質激素載體的混合灌注治療不僅不會影響表面活性物質治療RDS的作用，還可以提高糖皮質激素在肺組織中的含量[29]。

鑒于目前對生后早期經氣道給予糖皮質激素預防早產兒BPD的有效性及近遠期不良預后國內外仍存在較大爭議，且研究結果也不盡相同，故本研究利用Meta分析的方法，比較早產兒使用糖皮質激素是否能預防BPD的發生。共納入9項試驗，包括1 891例患兒。結果顯示，與安慰劑相比，使用糖皮質激素可降低早產兒BPD的發生，且不會增加患兒死亡風險，同時對早產兒ROP、IVH、NEC、PVL及敗血癥等發病率沒有明顯的影響。由此可見，早產兒常規治療聯合糖皮質激素可降低早產兒BPD的發生風險，且不會增加相關并發癥的發生率，其治療效果優于單純的常規療法。

綜上所述，生后早期經氣道給予糖皮質激素可降低早產兒發生BPD的風險，且不會增加NEC、ROP、IVH、PVL及敗血癥等早產兒常見相關并發癥的發生率。然而，吸入激素是否會對早產兒發育產生影響，增加早產兒代謝性骨病的發生，目前仍無定論。根據現有的臨床證據仍然無法得出最佳的激素應用方案[30-31]，因此，對于糖皮質激素的適當使用時機、劑量和療程，仍有待于大規模、多中心、前瞻性隨機對照試驗進一步證實，以確定最佳的給藥方案。