臨床藥師參與克羅恩病的藥物治療實踐

周 易，田龍夫，周 帆，譚 露，李火平，彭愛珍

0 引言

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變可累及胃腸道各個部位，多見于末段回腸及其鄰近的結腸，呈節段性或跳躍式分布[1]，屬于炎癥性腸病的一種。本病病程多遷延，有終身復發傾向，不易根治，臨床以腹痛、腹瀉、體重下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發熱等全身表現以及關節、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害等。根據病變部位、程度、有無并發癥以及個體對藥物的反應和耐受程度，治療方法不盡相同。目前，CD的治療以藥物治療為主，營養支持、手術治療等亦發揮一定作用[2]。因此，在CD治療中存在藥物選用、給藥途徑選擇、維持治療及藥物不良反應的預防等問題。本文介紹臨床藥師通過參與中度CD患者的治療，為醫護人員和患者提供藥學服務，制訂個體化藥物治療方案，保證了患者治療安全有效。

1 病例資料

患者，男，26歲，身高173 cm，體重51 kg，因“右下腹間斷性疼痛伴腹瀉3年余，加重4 d”入院。患者3年來右下腹痛反復發作，為間斷性鈍痛，以夜間為著，進食后加重，伴排便增多，每天3～5次，大便呈黃色糊狀，無頭暈、心慌，無反酸、惡心及嘔吐，無便血、發熱。外院腹部CT檢查示：右下腹回盲部腸管壁增厚，炎癥？腫瘤？腹部彩超檢查：右下腹異常回聲，建議進一步檢查。患者為進一步診治，來我院就診，門診以“右下腹疼痛”收治消化內科。

入院查體：T 36.7 ℃，P 116次/min，R 20次/min，腹平軟，未捫及包塊，右下腹壓痛，無反跳痛，聽診腸鳴音5～7次/min，移動性濁音(-)。血常規：WBC 14.4×109個/L，N 83.4%；電解質：Ca2+2.22 mmol/L，K+3.78 mmol/L；血生化：TB(總膽紅素)34.5 μmol/L、DB(直接膽紅素)14.8 μmol/L；便常規示：棕黃色稀糊樣便，白細胞(-)，紅細胞(-)；紅細胞沉降率44.00 mm/h；C反應蛋白：32.3 mg/L。結腸鏡檢查示：回盲末端及回盲瓣多發性潰瘍伴糜爛，升結腸多發性息肉，管腔狹窄。病理學檢查示：(回盲瓣)黏膜慢性炎癥。根據患者病史、臨床表現及輔助檢查，臨床診斷為CD。入院后主要治療藥物見表1。

表1 主要治療藥物

2 主要治療藥物的分析與藥學服務

2.1 水楊酸類藥物的應用 依據《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》，氨基水楊酸類制劑主要適用于輕度活動性CD的治療以及CD患者藥物誘導緩解后的維持治療。該患者雖屬于慢性活動期的中度 CD，但無手術指征，治療方面仍以內科治療為主，醫師認為給予該患者氨基水楊酸類制劑抗腸道炎癥治療是合理的[3]，準備給予柳氮磺吡啶。藥師查閱文獻發現，有多中心研究表明，氨基水楊酸類制劑美沙拉嗪緩釋顆粒對輕中度CD均有明顯的緩解作用[4]，并且美沙拉嗪緩釋制劑為pH依賴藥物，能在回腸末段和結腸定位釋放，適用于回腸結腸型CD，其不良反應較柳氮磺吡啶少，無明顯的男性不育和骨髓抑制等，故建議醫師給予美沙拉嗪緩釋顆粒進行治療。另外，生物堿類草藥及提取物在治療炎癥性腸病患者或實驗性結腸炎的療效評價具有顯著的作用[5]。其中，小檗堿在生物堿抗炎活性中報道最多、引用最多，聯合水楊酸類制劑，可以降低疾病活動指數和組織學損傷[6]。故建議醫師加用鹽酸小檗堿抗腸道炎癥，醫師采納。

2.2 糖皮質激素的選用 對于中度活動性CD患者，糖皮質激素治療是首選[7]，因其可下調促炎基因的轉錄，抑制免疫細胞的募集和炎癥組織黏附分子的表達[8]，從而迅速控制活動性CD病情緩解。醫師最初考慮給予醋酸潑尼松20 mg口服，2次/d。藥師注意到糖皮質激素雖是誘導活動期CD緩解的一種高效藥物，但長期大劑量使用可引起諸多不良反應，如糖尿病、消化道損傷、動脈粥樣硬化、二重感染、骨質疏松、向心性肥胖、白內障等[9]，且黏膜愈合率低，甚至引起死亡[10]。藥師查閱文獻發現，雖然新型糖皮質激素口服布地奈德在誘導輕中度活動性回結腸CD緩解方面與傳統糖皮質激素療效相近，但是其口服局部作用于腸道，經肝臟首過代謝后全身生物利用度較低，引起的相關不良反應較傳統糖皮質激素明顯減少，安全性較高。歐洲CD和結腸炎組織共識會議推薦，對于輕、中度回結腸CD患者，可給予布地奈德9 mg/d治療8～16周，待病情緩解后逐步減少使用劑量[11]，并在3～4個月內停藥，能更好地保護腎上腺功能。該患者病變部位在回盲部，為減少激素相關不良反應，提高用藥安全性，藥師建議選用口服局部作用激素布地奈德[12]，醫師采納。

2.3 抗菌藥物治療選擇及腸道菌群的調節 CD合并感染者首選抗菌藥物治療，但該患者無明顯發熱和肛周并發癥等癥狀，且抗菌藥物并非CD患者的一線治療藥物，藥師認為該患者無抗菌藥物應用指征，建議醫師停用環丙沙星和甲硝唑。目前CD的發病機制尚不完全明確，一般認為免疫反應、腸道細菌、遺傳因素是該病的共同致病因子[13]。因此，腸道菌群失調與 CD的發病密切相關[14]，此患者有明顯的腹瀉癥狀，故應用微生態制劑利于患者的病情緩解[15-16]。酪酸梭菌制劑的成分是酪酸梭菌，其為人體腸道暫住菌，能與益生菌共生，促進其增殖發育，并抑制致病菌的生長繁殖，進而改善腸道微循環[17]。藥師建議停用抗菌藥物，給予酪酸梭菌活菌膠囊，醫師采納。

2.4 抑酸治療 糖皮質激素可刺激胃酸和胃蛋白酶過多分泌，并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，同時可增強迷走神經興奮性，從而導致消化性潰瘍和出血[18]。此外，炎癥性腸病患者體內活性氧(ROS)水平升高，炎癥黏膜抗氧化水平降低，最終導致慢性炎性損傷[19]，可導致或加重應激性潰瘍。因此，預防應激性潰瘍或長期大劑量使用糖皮質激素治療的患者，臨床上一般給予護胃治療。有報道，質子泵抑制劑可明顯改善CD患者癥狀[2]，故患者住院期間醫師給予奧美拉唑抑酸治療。對于奧美拉唑鈉的配制，臨床藥師向護士做了相關提醒：由于奧美拉唑穩定性受溶液的pH值、光線、溫度等影響較大，特別是在酸性環境下，容易產生聚合反應，導致其化學結構發生變化，出現變色現象，使藥效下降。配制和使用時需注意以下事項：①因為葡萄糖注射液pH值為酸性，所以配制奧美拉唑要求選用包裝內氯化鈉注射液作為溶媒[20]；②配制時不宜添加其他藥物；③配制時瓶塞應使用酒精消毒，禁止回吸藥液操作，避免與其他藥物混合滴注；④配制后應在25 ℃下保存，并于4 h內滴注完畢，以確保藥物療效。

2.5 個體化營養支持 CD患者在其慢性腸道病變的進程中，因膳食攝入不足、腸吸收不良、代謝率增高、服用某些藥物可干擾營養物質吸收等因素，可導致包括某些維生素與礦物質不足等營養素缺乏病[21]，如體重下降、低蛋白血癥等。有研究表明，營養支持治療不但能改善患者營養狀況，減少手術并發癥，提高生活質量，還能誘導和維持 CD 緩解[22]。因此，腸內營養(Enteral nutrition，EN)給CD治療帶來了一次新的機遇，其作用機制可能是減少對相應食物抗原的暴露，繼而減少腸道黏膜的破壞、炎癥因子生成和腸道菌群的易位，促進腸上皮受損細胞的愈合，加強腸屏障功能，打破普通飲食影響疾病的惡性循環[23]。同時研究表明，EN能稀釋胃液，并在胃腸表面形成一層保護膜，從而減少CD患者氧源性應激性潰瘍的發生[24]。該患者明顯消瘦，體重指數為17.04 kg/m2(<18.5 kg/m2)，臨床營養風險篩查評分>3分，故建議醫師增加對患者的營養支持治療，醫師采納。經討論計算，給予腸內營養混懸液(能全力) 500 ml tid 鼻飼，并適量補充電解質維生素等。

3 主要治療藥物的藥學監護

臨床藥師參與該患者藥物治療與監護的全過程，為其建立藥歷，每天進行獨立的藥學查房，對該患者藥學監護點主要有如下幾點。①關注美沙拉嗪的使用與吸收：美沙拉嗪不能與降低腸道pH值的藥物或食物合用[25]，否則會影響其釋藥部位，減弱制劑的靶向作用而減弱療效，故建議患者2種藥物使用時間至少間隔1 h。②注意監測口服激素布地奈德的不良反應。③關注酪酸梭菌制劑用法：每次4粒，每天4次，最后一次用藥可在睡前服用。晚上起夜及進食少，可使酪酸梭菌能在腸道內充分定植從而產生酪酸發揮作用[26]。恢復期維持治療時服用次數改為每次3粒，每天3次，至少維持治療6～12個月。④注意監測長期使用質子泵抑制劑可增加感染發生率和骨折的風險。⑤注意監測患者微量元素：首先監測患者微量元素并及時補充，同時，由于質子泵抑制劑影響CD患者微量元素及維生素的吸收[27]，所以，應關注微量元素缺乏的風險。

4 患者的出院教育

經抗腸道炎癥、腸道菌群調節、營養支持等一系列綜合性治療后，患者CD癥狀顯著緩解，醫師準許患者出院。臨床藥師針對患者個體情況，給予下列提示。①心理輔導：告知患者CD病程多遷延，易復發，須堅持規范治療。提醒患者按時服藥，維持治療，并保持樂觀的生活態度和健康的生活方式，保證充足的睡眠，避免精神緊張、過度勞累等。②膳食指導：提醒患者出院后營養與飲食搭配的重要性，堅持少吃多餐，建議以流質飲食為主，每2～3小時吃1頓飯，給予精細、優質蛋白質、高熱量、易消化少渣飲食，減輕腸道負擔，多攝入維生素和礦物質豐富的食物，多吃魚類，忌食辛辣和刺激性食物，切忌吸煙飲酒。特別提醒患者慎用牛奶及乳制品，因有少數患者使用牛奶后癥狀復發的報道[28]。③定期復查內鏡：可及時評估CD的嚴重程度和篩查腫瘤，也可作為藥物治療效果的評價以及劑量調整的依據。④美沙拉嗪的服用：建議患者出院后要堅持足量、規范服用美沙拉嗪顆粒至少1年左右，待病情穩定后6個月逐漸減至維持量，開始劑量為1 g，1次/d，維持劑量0.5 g，3次/d。注意觀察是否有頭痛、惡心、嘔吐等不良發應，并定期檢查肝腎功能。⑤布地奈德的使用：糖皮質激素雖不能維持緩解，且長期使用不良反應多，但隨意減少劑量容易導致癥狀反跳[29]，建議患者定期復查腸鏡，待病情穩定后，逐步減少口服使用布地奈德劑量，每2～4周減量3 mg/d[30]，并在3～4個月內停藥。

5 小結

臨床藥師積極參與該例中度CD患者的整個治療過程，發揮自身專業優勢，協助醫師充分考慮各方面因素，制訂了包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素、微生態制劑、營養支持等個體化綜合性藥物治療方案，并就藥物的用法用量、不良反應、注意事項及患者的心理狀態等對患者進行了用藥教育和心理疏導。同時，及時與護士溝通，為護士提供了藥學指導。及時查閱相關文獻和指南，結合患者的實際情況，修正藥物治療方案，并評估方案的風險與獲益。臨床藥師積極參與患者的全程治療，掌握與醫護人員和患者的溝通技巧，以不斷完善優化藥物治療方案和關注不良反應為切入點，認真做好藥學服務，在臨床實踐中不斷提高自身專業水平和臨床服務技能，保障了藥物使用的安全和有效，同時以細致、個體化的藥學服務在醫護人員和患者中樹立了良好形象，增強了患者的信任和依賴程度，提高了滿意度。