嗜酸粒細胞與慢性阻塞性肺疾病患者激素治療及預后關系的研究進展

付立娜，王珺，蔡成森，陳文靖

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstrucotive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆且呈進行性發展，是目前全球范圍內第四大死亡原因［1-2］。病理生理學研究表明，COPD 穩定期主要以巨噬細胞、中性粒細胞浸潤為主，近年來研究表明COPD 患者炎性反應還與嗜酸粒細胞（eosinophil，EOS）有關［3］。2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）明確指出，血EOS 可作為指導COPD 患者使用吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）的生物標志物［4］。筆者通過檢索國內外相關文獻主要綜述了EOS 與COPD 患者激素治療及預后的關系，旨在提高COPD 患者治療效果及改善患者預后。

1 EOS 的生理特性

EOS 是由大量嗜酸性胞質顆粒組成的炎性白細胞，1879年EHRLICH 注意到這種粗顆粒對酸性染料如伊紅等具有親和性，因此稱之為EOS［5］。EOS 的核內物質主要包括堿性蛋白（basic protein，MBP）、形成基質的嗜酸粒細胞陽離子蛋白（eosinl basic protein，ECP）、嗜酸粒細胞過氧化物酶（eosinl peroxidase，EPO）及嗜酸粒細胞來源神經毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN）4 種蛋白顆粒，這些顆粒對組織具有毒性，在分泌過程中可引起組織損傷及功能障礙［6］。粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和白介素13（IL-3）、白介素5（IL-5）等細胞因子作為啟動劑可將EOS 從靜止狀態轉變為超反應狀態，進而促進細胞因子生成、脫顆粒及趨化反應［7-8］。EOS 是白細胞家族成員，是由骨髓CD34+祖細胞分化而來。哮喘等過敏性疾病發病過程中骨髓CD34+祖細胞CC 趨化因子受體3（CC chemokine receptor 3，CCR3）上調可引起EOS 增多并向病灶內趨化［9］。

2 EOS 趨化因子Eotaxin

趨化因子是近年發現的一類結構高度同源并具有多種生物活性的小分子蛋白，分子量為8～10 kD，對白細胞具有趨化和激活作用。根據分子結構不同可將趨化因子分為CXC、CC、C 及CX3C 4 個亞家族，其中C 代表半胱氨酸、X 代表其他任一氨基酸。Eotaxin 是CC 趨化因子家族成員，首先從致敏豚鼠支氣管肺泡灌洗液中分離獲得，包括Eotaxin-1（CCL-11）、Eotaxin-2（CCL-16）、Eotaxin-3（CCL-24）3 個亞型［10］。Eotaxin 主要由氣道上皮細胞產生，此外平滑肌細胞、肺泡上皮細胞等多種肺組織細胞也可產生［11］。目前，有關EOS 與COPD 患者Eotaxin 相關性的研究報道較少，張曉軍［12］研究表明，COPD 患者血漿及誘導痰中Eotaxin 水平升高，提示Eotaxin 可能參與COPD 的發生，但該研究未明確Eotaxin 與EOS 的關系。徐東［13］研究結果顯示，COPD 患者誘導痰中EOS 百分比高于健康對照者，但兩組患者Eotaxin 水平間無統計學差異，分析其原因可能為COPD 患者入組前無洗脫期，Eotaxin 水平受到患者所用藥物干擾。江榮林［14］研究表明，哮喘患者Eotaxin 可與IL-5 結合，且二者均可介導EOS 從骨髓EOS 池釋放到外周血和氣道的過程。Eotaxin 與EOS 表面CCR3 結合后促進EOS 在組織中局限性聚集并釋放ECP 和EPO，進而造成組織損傷［15］。但Eotaxin 在COPD 中的作用機制是否與哮喘相似尚有待基礎研究證實。

3 EOS 與COPD 患者激素治療的關系

既往研究表明，激素在EOS 上擴散并進入細胞質，與細胞核上的激素受體結合后導致激素-受體復合物快速轉運到細胞核內，通過改變目標基因轉錄過程而抑制促炎蛋白的合成［1］。

3.1 痰EOS 與COPD 患者激素治療的關系 王瑩瑩等［16］將誘導痰涂片EOS 百分比≥3%作為EOS 陽性標準，然后將198 例慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者分為痰EOS陽性激素治療組（A組）、痰EOS陽性非激素治療組（B組）、痰EOS 陰性激素治療組（C 組）、痰EOS 陰性非激素治療組（D 組），結果表明，痰EOS 陽性患者采用激素治療最受益。糖皮質激素可通過抑制炎性細胞聚集而防止炎性細胞活化，進而減輕炎性反應，而誘導痰EOS 可對COPD 患者進行簡單分層并指導患者激素治療［17］。李振華等［18］也是將痰EOS百分比≥3%作為截點將COPD 患者分為A 組（EOS 百分比≥3%）和B 組（EOS 百分比＜3%），結果顯示，采用激素治療后兩組患者EOS 計數間無統計學差異，治療后A 組患者呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）低于治療前，第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）高于治療前；但B 組患者治療后FeNO 和FEV1%與治療前比較無統計學差異，提示痰EOS 百分比≥3%的COPD 患者激素治療效果確切，究其原因可能如下：EOS 參與炎性反應及氣道阻塞過程，而糖皮質激素能導致EOS 凋亡，降低痰EOS 百分比，進一步減輕EOS 所致的炎性反應、氣道阻塞。同時也提示FeNO 可作為評估EOS 百分比升高的COPD 患者激素治療效果的臨床指標［19］。

3.2 血EOS 與COPD 患者激素治療的關系 金曉晴等［20］研究表明，外周血EOS 百分比＞2%的AECOPD 患者對激素反應良好，且能降低患者肺炎發生率。VEDEL-KROGH 等［21］研究表明，血EOS 計數與COPD 患者病情惡化率及對皮質類固醇的反應有關，其中EOS 計數≥0.34×109/L 的COPD 患者肺炎發生風險更高。曹娟［22］研究結果顯示，血EOS 百分比≥2%的AECOPD 患者綜合治療5 d 后動脈血氣分析指標〔動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）〕改善更明顯，與吳艷等［23］研究結果相一致。另一項研究通過對ISOLDE 研究事后分析發現，血EOS 百分比≥2%的COPD患者采用ICS 治療后第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降速度減慢［24］。

綜上所述，大多數研究者傾向于以痰EOS 百分比為3%及血EOS 百分比為2%作為截點來指導COPD 患者進行激素治療，但其具體效果尚存在爭議，仍有待進一步研究證實。

4 EOS 與COPD 患者預后的關系

尚曉霞等［25］研究表明，血EOS百分比≤2% 的AECOPD 患者中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）較低、住院時間較短、出院后1年病死率較低，提示血EOS 百分比升高預示COPD 患者存在急性加重風險，而外周血EOS 百分比可作為判斷COPD 患者預后的臨床指標。劉志剛［26］研究結果顯示，血清EOS 百分比≤2%的AECOPD 患者C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平和住院期間病死率低于血清EOS 百分比＞2%患者，住院時間短于血清EOS 百分比＞2%患者，與鄭春明等［27］研究結果相一致。ZENG 等［28］分別將外周血EOS 百分比≥2%或≥3%作為嗜酸粒細胞增多癥判定標準，結果顯示，無論哪種判定標準，嗜酸粒細胞增多癥與非嗜酸粒細胞增多癥患者GOLD 分級、肺功能指標、改良版英國醫學研究會呼吸困難量表（mMRC）評分、抗生素使用率、全身炎性反應、住院時間及總住院費用間均無統計學差異，但嗜酸粒細胞增多癥患者白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數及超敏C反應蛋白水平均低于非嗜酸粒細胞增多癥患者。

5 小結

EOS 趨化因子Eotaxin 在過敏性哮喘及COPD 炎性反應過程中發揮著重要作用，EOS 增加與COPD 患者肺功能下降和急性加重發生風險升高有關［29-30］，但目前有關EOS 增多的定義及EOS 作為生物標志物的最佳截斷值尚未達成一致認識。此外，EOS炎性反應在COPD發生發展機制中的作用仍不清楚，未來仍需要對EOS 增加的COPD 患者進行大規模、前瞻性研究以明確其發病機制，以便更好地指導臨床用藥及改善患者預后。