CD36/sCD36與2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的關系

劉鉅榮，范德美，蔡鳳，沈靜雪

（1.沈陽醫學院內分泌專業2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫學院內分泌專業2015級碩士研究生；3.沈陽醫學院附屬中心醫院內分泌科）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已發展成世界各地的主要健康問題之一，在我國其患病率為9.7%［1］，除視網膜病變、腎病、神經病變外，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是在很大程度上未被完全認識的T2DM并發癥，其導致嚴重的代謝紊亂［2-3］、心血管疾?。?］、肝臟疾?。?-6］。隨著肥胖人群的增加，NAFLD的患病人數也逐年增長，據統計，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%，而我國T2DM患者NAFLD的患病率為28%～70%［7］。有學者提出NAFLD可增加T2DM的發病率［8］。也有研究發現，T2DM是NAFLD進展的關鍵因素，使其進展為更嚴重的脂肪性肝炎、肝纖維化，增加肝細胞癌的發病率［9-11］。流行病學研究表明，NAFLD可能是T2DM和代謝綜合征的早期預測因素和潛在的重要決定因素，這一發現可能對診斷、預防和治療T2DM及NAFLD有重要意義［12］。當前對于T2DM合并NAFLD的發病機制仍不十分清楚，而近年來CD36及sCD36已成為研究熱點，本文旨在將CD36/sCD36與T2DM及NAFLD關系進行綜述。

1 CD36/sCD36簡介

CD36是B族的清道夫受體之一，是一種由472個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，CD36又被稱為糖蛋白IIIb、白細胞分化抗原CD36、CD36抗原、SR-BI、PAS-IV、血小板膠原蛋白受體、脂肪酸轉運酶等，主要與其功能有關，CD36的分子量是78～88 kDa，基因定位于人7號染色體 q11.2區［13-14］。CD36廣泛分布于多種人體組織細胞中，如肝臟、脂肪細胞、血小板、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、骨骼肌和心肌等組織和細胞表面［15］。CD36是一種多功能受體，與不同的配體結合，發揮不同的作用，介導長鏈脂肪酸在肝臟、肌肉及脂肪組織的攝取，并介導氧化LDL（oxLDL）在單核細胞/巨噬細胞、血小板、內皮細胞的攝?。?6］。CD36與脂代謝、炎癥反應、動脈粥樣硬化（AS）、高胰島素血癥等密切相關，參與代謝性疾病如肥胖、糖尿病、阿爾茨海默癥，以及NAFLD的發生和發展?？扇苄訡D36（sCD36）可從血漿中提取出來，反映組織CD36的表達，并作為代謝綜合征的標志物［17］。

2 CD36/sCD36與T2DM

2.1 CD36/sCD36與胰島素抵抗（IR） IR與脂肪酸代謝紊亂有關，而CD36作為脂肪酸轉運酶，調節脂肪酸的攝取和代謝。Handberg等［18］研究發現，sCD36水平上升2倍，T2DM的發生風險增加24%（OR=1.24，95%CI：1.03～1.49，P＜0.05），其中女性T2DM的發生風險增加4.6倍（95%CI：1.5～13.8，P=0.006），男性T2DM的發生風險增加3.2倍（95%CI：1.3～7.7，P=0.011），此外，多因素分析顯示，sCD36不能獨立于空腹血糖和胰島素預測T2DM，但sCD36可作為IR的重要標志物，是T2DM的關鍵預測因子。Ekici等［19］對初診T2DM患者與正常健康志愿者的血液sCD36進行比較分析，發現sCD36水平升高會增加T2DM發生風險（OR=1.21，P＜0.05），但血sCD36與胰島素水平、穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）之間并無顯著相關性。徐茂錦［20］研究發現，高脂飲食糖尿病大鼠CD36 mRNA及蛋白表達水平會明顯增加，且單核細胞CD36表達水平與HOMA-IR呈正相關；還發現T2DM患者單核細胞CD36表達水平與糖尿病病程和HOMA-IR呈正相關。曹真男［21］研究發現，高脂飲食可導致小鼠發生IR，并誘導CD36異常高表達，將CD36基因敲除后血清胰島素、TC、TG及FFA水平顯著增加，加重小鼠的IR，這說明CD36在IR發生中起重要作用。一項基于中國農村T2DM患者的病例對照研究發現，CD36基因變異與肥胖的T2DM易感性有關，其可能原因是心血管代謝紊亂引起［22］。以上研究均表明CD36與IR有著密切關系。

2.2 CD36/sCD36與血糖水平 Lopez-Carmona等［23］將外周血單核細胞（PBMC）暴露于高血糖組、血糖正常組、對照組，結果顯示在4 h和24 h時，高血糖組CD36 mRNA表達水平分別高出對照組18.1倍和5.4倍，表明高血糖是CD36 mRNA表達增加的刺激物。這與之前的研究結果［24］相一致。CD36的過表達可以促進糖原合成，并且可以保護轉基因小鼠免于空腹低血糖的發生［25］。Chen 等［26］研究發現，1型糖尿病大鼠CD36 mRNA的表達與血糖水平呈正相關，并且高血糖可能通過核過氧化物酶體增殖激活劑受體γ（PPARγ）來調控CD36的表達。

2.3 CD36/sCD36與T2DM相關并發癥 CD36參與T2DM的發病，并促進其并發癥如AS、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）等的發生發展。AS的形成主要在于泡沫細胞，而泡沫細胞形成的關鍵是oxLDL。CD36是巨噬細胞表面識別oxLDL的主要受體，可介導oxLDL內吞，使單核巨噬細胞泡沫化，進而形成泡沫細胞，不斷在血管內壁堆積，最終形成AS［27］。CD36的表達與人群中AS的發生發展相關，并且可能作為AS的潛在指標［28-29］，而且CD36水平與糖尿病微血管并發癥的發生相關，特別是DN［30-31］，慢性腎衰竭又增加了AS的發生風險。陳馨等［32］研究發現，AS患者血清sCD36水平顯著高于正常對照組，且在冠脈組織中呈高表達，提出對AS患者進行sCD36檢測有重要臨床意義。魯礴等［33］通過檢測T2DM合并心腦血管疾病患者的sCD36水平，發現合并心腦血管并發癥的T2DM患者sCD36水平明顯高于無血管并發癥患者，且sCD36水平與LDL-C、HOMA-IR、TG呈正相關，患者脂質代謝障礙越嚴重，其sCD36水平越高。

DN患者腎組織中CD36表達顯著增加，高血糖可促進人腎小管上皮細胞凋亡，沉默CD36基因后，這種作用會減弱，其機制可能與Wnt/βcatenin 信號通路的調控有關［34］。龍香菊等［35］報道，DN大鼠腎組織中CD36水平明顯升高，主要表達在腎小管，且腎小管損傷分數也顯著升高，oxLDL可增加腎小管NRK-52E細胞CD36的表達，提示CD36表達可能與DN大鼠的腎小管損傷相關。在高脂血癥的DN患者中，腎組織CD36水平顯著升高，棕櫚酸可上調足細胞CD36的表達，還可增加足細胞的脂質攝取、ROS產生和細胞凋亡，CD36的脂肪酸結合位點的特異性抑制劑可降低棕櫚酸誘導的脂肪酸積累、ROS產生和細胞凋亡，表明CD36介導的脂肪酸誘導的細胞凋亡、氧化應激反應參與DN的發生發展［36］。也有研究表明，炎癥可增加脂肪酸負荷的腎細胞CD36的表達［37］。

3 CD36/sCD36與NAFLD

NAFLD是一種以脂質過度沉積為主的一種臨床病理綜合征，CD36作為脂肪酸轉運酶參與機體脂肪酸的循環［38］。CD36在正常肝細胞中表達較低，而在高脂飲食、肝纖維化和NAFLD中表達明顯增加［39-40］。尉秀清等［41］研究發現，NAFLD小鼠的TC、TG，及CD36的蛋白和mRNA水平均明顯高于對照組，指出CD36可能參與小鼠NAFLD 的形成。García-Monzón 等［42］研究發現，單純性脂肪病變的NAFLD患者的sCD36表達水平明顯高于肝組織正常組，但與慢性丙型肝炎患者組沒有顯著差異；并且sCD36水平與體質量指數（BMI）、IR及脂肪變性程度有關，校正混雜因素后，其仍與NALFD進展性脂肪變性呈獨立相關性，提出sCD36是NAFLD的獨立危險因素，可作為脂肪變性嚴重程度的潛在標志物；并發現血清sCD36水平與肝臟CD36水平之間呈正相關，提示血清sCD36水平升高可能反映肝臟CD36表達增強。

4 CD36/sCD36與T2DM合并NAFLD

關于NAFLD的發病機制尚不十分清楚，當下“二次打擊學說”被普遍接受，其主要環節是IR［43］，而T2DM的發病機制也與IR相關，二者之間的密切關系與其共同的發病機制相關。Castro等［44］研究顯示，蔗糖飼養大鼠10周及20周后，均可導致大鼠腹型肥胖、高胰島素血癥及IR，促進NAFLD的進展，并使肝臟CD36 mRNA水平明顯增加，而脂肪細胞中CD36 mRNA水平保持不變。陳萬群等［45］對糖尿病并發癥患者CD36 mRNA進行檢測，發現其在脂肪肝患者中表達最高，并指出CD36可能介導糖尿病患者體內糖基化終產物（AGEs）的清除。楊玲等［46］研究結果顯示，血漿sCD36水平、HOMA-IR、TG、游離脂肪酸（FFA）、內臟脂肪面積、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酸轉肽酶（γ-GT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、空腹胰島素（FINS）、TNF-α、IL-6在T2DM合并NAFLD組中顯著高于單純T2DM組，并且血清sCD36水平與內臟脂肪面積、HOMA-IR、FINS、FFA、ALT、TNF-α、IL-6、肝臟脂肪含量（LFC）、NAFLD纖維化評分（NFS）呈正相關，這表明血漿sCD36與脂肪肝嚴重程度、脂肪性肝纖維化、肝臟損傷有關，并可能通過炎癥反應參與T2DM合并NAFLD的發生發展。王?；鄣龋?7］通過多因素Logistic回歸分析顯示，血清sCD36和尿酸水平升高是T2DM合并NAFLD發生的危險因素。

綜上所述，T2DM與NAFLD存在共同的發病機制，在臨床上總是相互伴生，發病率逐漸增加，其早期診斷和治療至關重要。CD36作為多功能的清道夫受體，與脂代謝、炎癥反應、AS、糖尿病、NAFLD等疾病相關，參與T2DM、NAFLD的發生發展，并有望成為NAFLD、T2DM及相關并發癥的非侵入性早期測試的血清標志物，評估基于人群縱向研究的NAFLD的患病率和發病率，用于診斷T2DM及NAFLD，監測治療療效及預后，有望成為治療的新靶點及方向。