腰硬聯合麻醉后發生肢體幻像現象的影響因素及發生機制研究進展*

李玲霞 ，高東梅 ，胡 彬，蘇鴻莉，代玲杰

1.延安大學附屬醫院麻醉科(延安716000)；2.延安大學附屬醫院疼痛科(延安716000)

肢體幻像的概念在20世紀20年代年代已經提出，其發生是由于體像的產生出現障礙。體像是指與身體各部位姿勢和運動有關的意識行為(Bodyimage)，體像是從幼年時期開始逐漸積累起來的基于以往經驗的記憶像(Memory image)與上行感覺系統不斷得到的外部信息所產生的知覺像(Perceptual image)共同契合而形成。在正常情況下，內部與外部的感覺信息，如視覺、觸壓覺及本體感覺等感覺信息所形成的知覺像與以往經驗所形成的記憶像在腦或脊髓的體像模式產生結構中共同作用，從而形成正確的體像。當中樞神經系統腦或脊髓、神經根神經節及其周圍神經或遠端觸壓覺等神經末梢中的任一部位損傷時，都有可能使正常的上行信息傳導通路或下行運動通路傳導障礙，尤其是感覺傳導通路障礙，會直接影響知覺像的正常形成，使記憶像得不到修正，從而產生錯誤的體像，導致肢體幻像現象的發生。臨床上肢體幻像的發生常見于中樞神經系統如腦和脊髓損傷、四肢創傷等導致的截肢術后。其發生機制可能是：①從身體遠端神經末梢至脊髓之間的神經受損，傳導位置和運動覺的機能通路發生變化。②由于脊髓受損，使位置覺和運動覺在傳導上發生突觸的聯結錯誤。③中樞神經系統受損，主要是腦部，不能形成正確和及時的認知。而本文腰硬聯合麻醉后產生的肢體幻像現象的發生可能與局麻藥物作用的部位脊髓或DRG有關。1937年，外科醫生Soresi首次采用硬膜外腔穿刺注入局麻藥后，穿刺針繼續進針并突破蛛網膜下腔后再次注入局麻藥，這就是后來被稱為的腰麻復合硬膜外麻醉(CSEA)。1981年，Bronnridge首次采用二間隙二針法CSEA麻醉進行剖宮產手術，而后Rawal和Coates將其改良為同一間隙并應用于臨床。直到1992年Jedeikin和Lifschitz發明的帶有背孔的Tuohy針使CSEA麻醉方式走向成熟。在我國，CSEA在20世紀80年代開始廣泛應用于臨床麻醉。腰硬聯合麻醉在臨床應用多年，然而腰硬聯合麻醉后肢體幻像現象卻極少引起臨床醫生重視。

1 局麻藥物的可能作用機制

局麻藥物是的化學結構主要由三部分構成：氨基團、中間鏈和芳香基團。氨基團決定局麻藥的疏水親脂性，中間鏈決定局麻藥的代謝途徑并影響其作用強度，而芳香基團是局麻藥的親脂疏水性的主要結構。局麻藥有很多種，依據局麻藥物化學結構中中間鏈的不同分為：酯類和酰胺類。局部麻醉藥物的理化性質和藥理作用由其結構決定，脂溶性越高，麻醉作用越強；蛋白結合率越高，麻醉藥物作用時間越長。關于局麻藥的作用機制，一直以來研究很多，提出的學說達上百種，如Mullins的局麻藥物直接作用于神經細胞的細胞膜，從而影響鈉通道學說；Rechards的界面脂質取代學說 ；Sing等提出的膜表面電荷學說；Lenaz 提出的液態脂質學說；Vandorkool的局部麻醉藥物直接作用于膜蛋白學說；Kylestra提出的臨界容積學說。不同學說是在不同實驗條件下提出，為一元論，仍不能解釋局麻藥的機制問題，而目前公認的學說為受體學說，在此基礎上，進一步的研究發現：局麻藥物進入蛛網膜下腔選擇性作用于裸露的脊神經根，部分局麻藥物作用于脊髓的表面。其主要通過未解離的堿基穿透神經鞘膜或神經元進入細胞內接近鈉離子通道的內口，且與鈉離子通道上的一個或多個特殊位點結合，即與鈉離子通道糖基蛋白復合物中的α亞單位的第D4區的S6節段上的氨基酸殘基結合，而進入細胞內的部分未解離堿基解離的陽離子與細胞膜內的受體結合，使鈉離子通道處于關閉狀態，抑制鈉離子內流，從而起到麻醉阻滯作用[1]。

2 局麻藥物所致肢體幻像現象的可能作用機制

2.1 局麻藥物直接作用于神經細胞膜致其腫脹、通透性增加 Kitagawa等[2]人的研究發現, 局麻藥物與表面活性物質具有類似的分子聚集的作用。當局麻藥進入體內時，表面活性分子與水分子相互排斥，產生驅動力，使藥物最先向細胞膜上聚集。局部麻醉藥物通過改變細胞膜的流動性、膜蛋白的螺旋交互作用，直接影響神經細胞的正常功能。隨著局麻藥濃度增加，其表面活性分子聚集比例不斷提高，達到一定濃度時導致神經細胞膜腫脹，使其通透性增加，引起大量局麻藥進入細胞，最終引起神經元的深度阻滯麻醉。

2.2 局麻藥間接作用機制

2.2.1 局麻藥影響神經細胞內外鈣離子失衡致鈣超載及其作用機制：Gold等[3]通過對大鼠脊髓背根神經節細胞(DRG)胞內鈣離子濃度實驗觀察后, 提出局部麻醉藥物可引起細胞內鈣濃度增高，鈣離子超載是脊髓神經毒性產生的原因。Tan 等[4]提出：局部麻醉藥物會破壞鈣離子的平衡,促使神經細胞發生程序性死亡。郭曲連的研究提示高濃度的局麻藥可明顯增加脊髓神經細胞內鈣離子含量。而Kasaba等的研究提出：鈣超載并不是局麻藥物藥理毒性的唯一發生機制。

在離體及動物實驗細胞內鈣超載時，可通過細胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路引起神經元細胞核濃縮、破裂, 引起神經細胞發生程序性死亡；鈣超載可激活磷脂酶A2，引起細胞膜水解，被激活的磷脂酶A2生成花生四烯酸 (AA) ，通過前列腺素合成酶和脂質過氧化酶途徑產生多種自由基等破壞細胞膜結構影響細胞膜的正常功能；鈣超載可激活多種水解酶類，引起蛋白質、磷脂等的降解，導致神經元變性；可激活鈣蛋白酶，水解膜蛋白和肽類引起細胞骨架和質膜的損傷[1]；鈣超載還可以引發蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 、鈣依賴性酶等的轉位、激活，作用于磷酸化NMDA 受體，降低G蛋白依賴的鈣通道產生阻滯作用，激活ACs亞型通道，通過抑制神經元對興奮性氨基酸的攝取，使興奮性氨基酸堆積如谷氨酸[5]，過度激活NMDA和AMPA受體，使細胞內Ca2+濃度進一步增加, 產生神經毒性；神經系統中鈣超載可以導致蛋白質合成、神經塑性和神經-膠質細胞交互反應等多種功能的異常[6]。另外，鈣超載時鈣離子作為第二信使對PKC、PLC、鈣調素依賴性蛋白激酶 (CaMK) 等細胞內切酶的調控作用異常，影響細胞的轉錄、翻譯功能，干擾了細胞的活化和增殖，導致細胞凋亡。鈣超載對神經元內的線粒體損傷機制仍存在爭議，大多數研究認為鈣超載通過影響線粒體內呼吸鏈中細胞色素C和μ-CaM的活性與釋放，從而影響神經元正常功能。線粒體為軸突傳遞神經沖動提供能量，線粒體功能障礙時會導致神經沖動無法正常傳遞。

2.2.2 局麻藥致缺血性損傷：局麻藥的毒理作用與脊神經局部缺血有關，當局麻藥物濃度和阻滯平面較高時，對血流動力學的干擾及循環影響較大。另有研究認為，高濃度局麻藥可使脊髓和軟腦膜的血管收縮,使供應脊髓、神經的血管有效血流量減少，導致脊神經缺血性損傷[7]，從而引起細胞、神經的傳遞和傳導功能障礙。

2.2.3 炎性反應：有研究證實,在局部注射高濃度利多卡因可激活神經組織內的膠質細胞,進而發生神經炎性反應。陳[8]的研究也證實,10%高濃度利多卡因鞘內注射后引起脊髓神經元凋亡,同時，在腰段脊髓內檢測出高于正常水平的炎性因子如白細胞介素-8(IL-8)和腫 瘤壞死因子-α(TNF-α)。高濃度局麻藥所致的神經損傷是由多個環節調控最終導致細胞凋亡。利多卡因通過破壞神經纖維膜的蛋白和磷脂結構,使細胞膜發生損傷、破裂,同時也抑制細胞氧化磷酸化過程,影響線粒體動作電位,以影響線粒體功能途徑促進神經元凋亡。也有研究認為，利多卡因是通過抑制巨噬細胞對凋亡的中性粒細胞的攝取而誘發炎癥反應。此外，局麻藥物通過上調促炎蛋白CRAMP/LL-37 、S100A8 /9等的表達，下調抗炎蛋白 TGF-a、Galectin-1等的表達，使炎性反應和抗炎反應動態失衡，最終導致神經細胞損傷。邱倩瑛[9]的研究認為布比卡因具有很好的抗炎作用，局麻藥物與炎性反應的關系目前仍存在爭議。

2.2.4 ROS爆發及氧化磷酸化所致神經元損傷、凋亡：混合液中的高糖成分、高濃度局麻藥等[10]通過干擾神經細胞內質網功能,使神經細胞內質網應激狀態更為嚴重,神經細胞的正常生理功能遭到破壞,氧化應激被高水平的線粒體電子傳遞和谷胱甘肽的消耗不斷加強。內質網內ROS毒性積累到一定程度時,局麻藥的應用即可觸發ROS誘導的 ROS釋放(RIRR)機制,正反饋性誘發周邊正常線粒體產生、釋放大量的ROS,即導致ROS爆發。局麻藥物還可通過線粒體途徑(內源性途徑)，干擾氧化磷酸化，從而抑制線粒體呼吸鏈復合物I和III的活性,干擾神經細胞的能量代謝,使ATP生成減少，AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK)激活和活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)積聚，進而激活p38MAPK信號通路，最終導致細胞損傷或凋亡[11]。

2.2.5 細胞自噬：自噬(Autophagy)是一種進化高度保守的分解代謝過程,負責降解發育過程中不再需要的、或應激狀態下變性或有害的蛋白質和細胞器。研究表明,因細胞種類及應激源的不同,自噬在維持細胞生命活動中扮演著類似"雙刃劍"的作用，自噬可以抑制細胞死亡、也可以引起細胞死亡。適當激活自噬水平有利于清除有害物質[12],如氧化應激產物的清除,過度激活或抑制自噬水平時將導致氧化應激產物堆積,引起應激性損傷,從而導致自噬性細胞死亡。局部麻醉藥對神經細胞自噬過程的影響,以及自噬在局部麻醉藥神經毒性中的作用尚不完全清楚。 張繼千[13]的研究顯示局麻藥物羅哌卡因可引發HeLa細胞內巨大自噬溶酶體的形成,巨大的自噬溶酶體引起細胞自噬并破壞自噬溶酶體，提示這可能是局麻藥引發神經毒性的重要機制。LI等[14]對布比卡因的研究得到相似結果。提示引發細胞自噬可能是局麻藥引發神經毒性的重要機制。

2.2.6 BDNF等神經因子缺乏：Saito等[15]的研究發現, 局部麻醉藥物可干擾親神經營養因子的軸突傳遞, 使神經元胞體中缺乏親神經營養因子, 引起神經延遲性損害。這種情況的發生可能是由于細胞核斷裂過程中酶的作用所致, 由此推測局麻藥所致的親神經營養因子的缺乏是引起神經延遲損傷的作用機制。同時Radwan等[16]的研究發現, 親神經營養因子可呈濃度和時間依賴性地逆轉利多卡因所致雞胚脊髓DRG初級感覺神經元生長錐萎陷，提示親神經營養因子對利多卡因所致脊髓DRG的神經毒性具有保護作用。

局麻藥的直接或間接神經毒性及其作用機制是在大量的離體實驗及動物實驗中發現的。在多年來的臨床應用中由于局麻藥的使用皆在安全使用范圍內，尚達不到產生神經毒性的劑量和濃度。且神經毒性所引起的損傷是不可逆的，而腰硬聯合麻醉后產生的肢體幻像現象可自行消失，其對人體的影響也同樣是可逆的，因此，考慮腰硬聯合麻醉后發生肢體幻像是由于局麻藥物的快速深度阻滯作用，其作用機制與局麻藥物相似，但其程度遠小于神經毒性。

3 高糖代謝反應

在臨床椎管內麻醉中，一般使用可產生高滲透壓的50%葡萄糖。而高糖代謝產物如糖基化產物、蛋白激酶C、糖酵解途徑產物、N-乙酰葡萄糖胺、元醇等可引起神經損傷。高糖代謝可引起神經髓鞘蛋白的非酶糖基化增多，然而產生的糖基化代謝終產物 (AGEs)，使血管基底膜增厚，神經發生缺血、缺氧及營養障礙，進一步產生細胞膜結構和神經髓鞘的完整性被破壞改變，最終導致神經元細胞凋亡[17]；糖基化可使脊神經內膜生成的ROS如過氧化氫、超氧陰離子、NO等增多，高糖經二脂酸甘油途徑生成蛋白激酶C也可以使ROS增多，而過多的ROS使細胞膜被氧化、破壞，細胞膜的通透性增加，鈉離子、鈣離子等大量進入細胞造成細胞內滲透壓過高，水分子進入細胞內發生細胞水腫、變性和功能障礙，影響神經軸突傳導速度，甚至發生軸突分離、變性及節段性神經脫髓鞘現象。高糖代謝產物可破壞線粒體結構，使呼吸鏈反應受到抑制，ATP產生受阻，最終導致細胞損傷、破裂甚至凋亡。細胞的凋亡后引起的氧化應激反應又會產生更多的ROS造成惡性循環[18]。高糖在缺氧條件下生成的丙酮酸在乳酸脫氫酶的催化下，被還原為乳酸，進一步生成N-乙酰葡萄糖胺，其通過影響Bcl-2的表達[19-21]，而影響氧化應激反應、蛋白質的修飾等，致使神經細胞結構改變、功能障礙。因高糖狀態時有更多的葡萄糖參與糖酵解過程，使ROS生成增多，而過多的ROS引起蛋白質、脂質和DNA的損傷，最終影響神經細胞的完整性和正常功能。另外，高糖環境時，葡萄糖經醛糖還原酶、山梨醇脫氫酶等的作用下， 生成的山梨醇、果糖增多，此即為多元醇途徑，由于山梨醇代謝緩慢同時細胞內無代謝果糖的酶，其聚集于神經元內，導致神經細胞內滲透壓升高，細胞水腫、變性、壞死，影響細胞信息傳遞及軸突傳導功能。

腰硬聯合麻醉中所使用的高糖的量及濃度有限，經多年來臨床應用觀察，尚無文獻報導腰硬聯合麻醉發生神經毒性，但在一定條件下微量的高糖及其代謝產物有可能使神經元細胞膜及軸突髓鞘通透性發生可逆性改變，從而在聯合局麻藥物時發生快速、深度神經阻滯作用。

4 穿刺部位、注藥速度、注藥量、局麻藥比重以及重力效應所致局麻藥物快速深度神經阻滯

穿刺部位過高、推藥速度過快會使局麻藥物在腦脊液中快速向高平面擴散，最終導致麻醉阻滯平面過高，當給藥量較大時，可發生全脊髓麻醉。另外，重比重局麻藥物以及重力效應，易使局麻藥在腦脊液中沉向一側，加上側臥時間稍長時，局麻藥物堆積，使得側方局部濃度較大，從而產生單側快速深度阻滯麻醉。

5 妊娠婦女生理、解剖結構改變而致局麻藥物的神經高反應性

患者在妊娠期發生生理、解剖結構的改變[22]。妊娠早期，孕婦體內分泌的松弛素、雌激素和孕激素等會導致關節和韌帶松弛。松弛的恥骨聯合、骶髂關節和腰椎小關節等骨盆部較為重要的結構會降低骨盆與脊柱的穩定性。而失穩的骨盆可自行移動，過度牽拉腰椎與骨盆周圍的肌肉、韌帶，使解剖結構發生變化。妊娠中期時， 隨著子宮的逐漸增大，孕婦體質量的增加，骨盆前傾，腰椎的軸向負荷增大，椎間盤被壓縮，可加速椎間盤突出、退變，同時使腰椎前凸也相應增大，纖維環逐漸退變， 椎間孔可隨之變小，壓迫神經根。妊娠中后期時關節突關節等小關節反復承受過大載荷刺激，關節軟骨容易發生變性、破裂，甚至出現關節突的增生肥大，造成神經根管狹窄。另外，近年來研究表明[23-24]，脊椎周圍組織的結構中富含大量神經纖維。患者妊娠期的這些生理、解剖結構的改變以及增大的子宮對脊柱和周圍組織的壓迫，使脊背神經節(DRG)、脊神經后根和周圍組織神經末梢處于高敏狀態，輕微的機械刺激如牽拉刺激、壓迫等或化學物質即可使神經細胞發生電位變化。且妊娠后期，患者腦脊液濃度改變。高敏的神經及變化了的腦脊液濃度使患者對局麻藥物的濃度、比重較平時更為敏感，麻醉平面不易控制且易產生局麻藥物的快速深度阻滯從而產生肢體幻像現象。

6 結 論

腰硬聯合麻醉后發生的肢體幻像現象可自行消失，相比于傳統概念的局麻藥神經毒性，肢體幻像現象尚達不到神經毒性程度。其發生可能是由于局麻藥物、高糖代謝、穿刺部位、注藥速度、注藥量、局麻藥比重以及重力效應、妊娠期后期神經高敏狀態等所致的局麻藥物快速、深度神經阻滯，而產生知覺像更新延遲，繼而出現障礙，隨著局麻藥代謝作用減弱，感覺神經上傳功能的逐漸恢復，正常體像信息上傳逐漸清晰，記憶像得以更新，體像障礙既而消失；肢體幻像現象的發生提示患者對蛛網膜下腔阻滯混合液的成分、局麻藥物濃度、比重等顯現出明顯不適，也可能與穿刺部位、注藥速度、注藥量等有關。

隨著舒適化醫療及ERRAS模式的提出，最大程度的減少藥物、操作等對患者軀體和心理的影響已成為共識。混合液中的高糖成分、局麻藥物的種類、濃度、比重、患者自身生理解剖結構的改變是影響肢體幻像現象發生的主要因素，對其作用機制尚需進一步的探索研究。